Covid-19-vaccinproducenten gaan in tegen de druk om tegen de verkiezingsdag te leveren

De CDC wil dat ziekenhuizen zich voorbereiden om tegen november een vaccin af te leveren, maar vaccinproducenten beloven dat ze de goedkeuring niet overhaasten.

Negen bedrijven die de aanklacht hebben geleid om een ​​Covid-19-vaccin te ontwikkelen, hebben dinsdag een belofte gedaan om vast te houden aan de wetenschap bij de ontwikkeling en vergunningverlening van een vaccin in wat een poging lijkt te zijn om de druk van het Witte Huis om de goedkeuring van het vaccin voor november te voorkomen. verkiezing.

De vaccinproducenten zeiden dat ze zich inzetten “om potentiële vaccins voor COVID-19 te ontwikkelen en te testen in overeenstemming met hoge ethische normen en gedegen wetenschappelijke principes.”

De verklaring komt omdat de Trump-regering een aanzienlijke beweging in een Covid-19-vaccin verwacht vóór de presidentsverkiezingen op 3 november. De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) vertelden ziekenhuizen in het hele land om zich voor te bereiden op de mogelijke levering van een Covid- 19 vaccin binnen twee maanden, alarmerende onderzoekers en gezondheidswerkers die vrezen dat het onder politieke druk zal zwichten. President Trump heeft ook de Food and Drug Administration (FDA) beschuldigd zonder bewijs van het opzettelijk uitstellen van de goedkeuring van vaccins.

“Hoe kun je je geen zorgen maken dat de FDA is beïnvloed?” zei Paul Offit, directeur van het Vaccin Education Center in het Children’s Hospital in Philadelphia.

De nieuwe toezegging van de negen bedrijven – AstraZeneca, BioNTech, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Merck, Moderna, Novavax, Pfizer en Sanofi – toont aan dat deze fabrikanten bezorgd zijn dat politieke invloed de succesvolle levering van het vaccin zou kunnen ondermijnen. ook. Als de indruk bestaat dat de veiligheid is opgeofferd voor politieke opportuniteit, kunnen fabrikanten, apotheken en volksgezondheidsinstanties het moeilijker hebben om mensen ertoe te brengen het vaccin te nemen.

“Als er enig vermoeden bestaat dat er politieke machinaties in dit proces zijn, zal dat vaccinaties veel moeilijker maken”, zegt Jonathan Zenilman, een professor aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

Recente opiniepeilingen suggereren dat de aarzeling om vaccins in de Verenigde Staten toeneemt . De verwarring wordt nog vergroot door de gemengde signalen van de FDA, die alle manieren uittekent waarop het mogelijk een vaccin tegen november zou kunnen goedkeuren, terwijl ze erop aandringt dat het alleen door wetenschappelijk bewijs zal worden beïnvloed.

Naarmate het aantal dodelijke slachtoffers van Covid-19 toeneemt, naarmate de presidentsverkiezingen dichterbij komen, en naarmate het vooruitzicht van een winterse piek in gevallen dreigt, zullen deze spanningen waarschijnlijk alleen maar toenemen. Laten we eens kijken hoe een vaccin goedkeuring kan krijgen en hoe politieke invloed, of zelfs de schijn daarvan, het proces kan ondermijnen.

Federale agentschappen geven al aan dat de distributie van een vaccin tegen oktober zou kunnen beginnen, maar de klinische fase 3-onderzoeken zijn nog maar net begonnen

Ondanks alle spanningen van het moment, vindt de ontwikkeling van vaccins voor Covid-19 plaats met een ongekende snelheid en schaal. Er zijn wereldwijd meer dan 200 vaccinkandidaten in ontwikkeling en negen zijn in fase 3 klinische proeven , de grootschalige menselijke tests die nodig zijn voordat de FDA een vaccin het startsein kan geven voor distributie.

Desalniettemin krijgen de bureaus de bal al aan het rollen. De New York Times heeft documenten verkregen die op 27 augustus naar staats- en stadsfunctionarissen zijn gestuurd, waaruit blijkt dat de CDC ziekenhuizen opdraagt ​​om tegen eind oktober personeel, ultrakoude vriezers en distributielocaties voor te bereiden om een ​​vaccin toe te dienen.

“Jurisdicties moeten voorbereid zijn om geïdentificeerde kritieke populaties onmiddellijk te vaccineren wanneer de vroegste COVID-19-vaccindoses beschikbaar zijn en zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)”, aldus een van de CDC-documenten (nadruk in het originele document).

Maar sommige van de fase 3-onderzoeken zijn net begonnen en kunnen niet gemakkelijk worden versneld. Dergelijke onderzoeken zijn cruciaal omdat ze laten zien hoe effectief een vaccin is tegen de daadwerkelijke verspreiding van het virus in het wild. Ze identificeren ook zeldzamere potentiële complicaties met een vaccin die mogelijk niet naar voren zijn gekomen in eerdere fasen van een proef. Aangezien vaccins aan veel meer mensen worden gedistribueerd dan medicijnen, ook aan gezonde en reeds bestaande aandoeningen, moeten vaccins vóór goedkeuring aan een hogere veiligheidsdrempel voldoen dan andere therapieën.

Voor fase 3-onderzoeken werven onderzoekers 30.000 vrijwilligers per kandidaat-vaccin. “De reden waarom ze zulke enorme aantallen hebben, is dat als je een grotere proef hebt, je sneller het eindpunt bereikt”, zegt Zenilman van Johns Hopkins, die toezicht heeft gehouden op klinische proeven voor vaccins.

Het is een tijdrovende klus om voldoende vrijwilligers te werven. Tot op heden is geen enkele proef voltooid met het invullen van de proefpool in de Verenigde Staten. Sommige groepen, zoals het Jenner Institute van de Universiteit van Oxford, voeren onderzoeken uit in meerdere landen. Vaccinontwikkelaar Moderna zegt dat het later deze maand misschien genoeg deelnemers heeft in de VS.

Die vrijwilligers worden dan in twee groepen verdeeld, waarbij ongeveer de helft een vaccin krijgt en de andere helft een placebo. Noch de ontvangers, noch de beheerders weten welke groep welke is.

Veel van deze vaccinkandidaten hebben twee doses nodig, met een tussenpoos van 14 dagen tot 28 dagen. Dat betekent dat oktober het vroegste is dat een proef een pool van deelnemers met de volledige dosis kan hebben.

Op dat moment moeten onderzoekers afwachten hoeveel mensen besmet raken in hun pool van vrijwilligers. Na ongeveer 150 bevestigde infecties binnen de groep, kunnen proefwaarnemers de blinden doorbreken en zien hoe die infecties werden verdeeld tussen de groep die het vaccin ontving en de groep die geen schatting kreeg van de werkzaamheid van het vaccin.

Hoe snel infecties zich ophopen in de vrijwilligersgroep, hangt af van de hoeveelheid Covid-19 die circuleert in de gemeenschap waar de proef plaatsvindt. Meer verspreiding in de gemeenschap zou betekenen dat het aantal infecties in de pool sneller oploopt. Sommige van de lopende fase 3-onderzoeken hebben al duizenden vrijwilligers gerekruteerd, waarbij veel deelnemers de volledige dosis van het vaccin hebben gekregen, en beginnen infecties binnen de groep op te sporen.

Pfizer, een van de vaccinbedrijven in fase 3-onderzoeken, zegt dat het tot nu toe 23.000 deelnemers aan zijn vrijwilligersrol heeft toegevoegd. “Een aanzienlijk aantal van hen is al begonnen met het krijgen van de tweede dosis van het vaccin”, vertelde Albert Bourla, de CEO van Pfizer, op 3 september aan Reuters .

Covid-19 is een kwikziekte – veel mensen met infecties vertonen helemaal geen tekenen, terwijl het bij anderen dagen of weken kan duren voordat ze symptomen als koorts, hoesten of kortademigheid ervaren. Voor een fase 3-vaccinonderzoek moeten vermoedelijke infecties worden bevestigd met testen, waardoor het verkrijgen van alle vereiste gegevens nog meer vertraging oploopt.

Alles bij elkaar betekenen deze factoren dat het weken of maanden kan duren voordat een fase 3-onderzoek voldoende gegevens genereert om een ​​veiligheids- en werkzaamheidsbepaling voor een Covid-19-vaccin te maken. Daarom denken sommige onderzoekers dat het hoogst onwaarschijnlijk is dat een dergelijk proces op tijd voor de verkiezingen in november zal worden afgerond.

“Al die stukken zijn erg tijdrovend en we hebben gewoon niet genoeg tijd voorbij zien gaan om” de benodigde gegevens voor de verkiezingen binnen te laten “, zei Saskia Popescu, een assistent-professor aan de George Mason University die epidemiologie studeert.

Bourla, de CEO van Pfizer, zei echter dat het bedrijf voor november een beslissing zou kunnen nemen over zijn kandidaat-vaccin. “We verwachten dat we tegen het einde van oktober normaal gesproken genoeg evenementen zouden moeten hebben om te zeggen of het product werkt of niet”, zei hij. “Als we genoeg evenementen hebben, kunnen we in oktober zeggen dat het product veilig en doeltreffend is, en kunnen we dit onmiddellijk indienen voor goedkeuring.”

Onderzoekers zijn bezorgd dat de FDA haar autorisatieproces voor noodgevallen zou kunnen misbruiken om een ​​nog niet gereed Covid-19-vaccin te stimuleren

Het huidige tempo van fase 3 klinische onderzoeken betekent dat de FDA mogelijk niet voldoende bewijs heeft van veiligheid en werkzaamheid om vóór november volledige goedkeuring te verlenen aan een Covid-19-vaccin.

In plaats daarvan kan het bureau een beroep doen op een vergunning voor gebruik in noodgevallen , of EUA, voor een vaccin. Deze bepaling geeft de FDA een ruime speelruimte om zorgaanbieders toe te staan ​​benaderingen te gebruiken tijdens een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid die een waarschijnlijk voordeel heeft. Dat is een veel lagere lat dan nodig is voor conventionele goedkeuring, waarvoor een aangetoond gezondheidsvoordeel vereist is met voltooide klinische onderzoeken.

FDA-commissaris Stephen Hahn zei dat zijn bureau openstaat voor het idee om een ​​EUA voor een vaccin af te geven, waarbij fase 3-proeven worden omzeild, maar dat bedrijven het voortouw moeten nemen. “Het is aan de sponsor [vaccinontwikkelaar] om autorisatie of goedkeuring aan te vragen, en wij beoordelen hun aanvraag”, vertelde Hahn op 30 augustus aan de Financial Times . “Als ze dat doen voor het einde van fase 3, zullen we kan dat passend vinden. Misschien vinden we dat ongepast, we zullen een besluit nemen. “

In hun verklaring op dinsdag beloofden negen vaccinontwikkelaars “[uitsluitend] in te dienen voor goedkeuring of toestemming voor gebruik in noodgevallen na het aantonen van veiligheid en werkzaamheid door middel van een klinische fase 3-studie die is ontworpen en uitgevoerd om te voldoen aan de vereisten van deskundige regelgevende instanties zoals de FDA. ” Ze sloten het dus niet helemaal uit.

De FDA heeft tijdens de Covid-19-pandemie een stortvloed aan kritiek gekregen bij het uitgeven van EUA’s, blijkbaar buigend voor politieke invloed.

Het bureau kende er bijvoorbeeld een toe aan hydroxychloroquine nadat Trump het “een van de grootste game-changers in de geschiedenis van de geneeskunde” noemde , ondanks zwak bewijs voor de effectiviteit ervan. De FDA heeft deze vergunning vervolgens ingetrokken omdat de voordelen uitbleven en gevallen van ernstige bijwerkingen zich opstapelden.

Meer recentelijk is de EUA van de FDA voor herstellend plasma voor de behandeling met Covid-19 onder de loep genomen. De National Institutes of Health beoordeelden het onderzoek dat de goedkeuring van de therapie rechtvaardigde en noemden het “onvoldoende”.

“Ik denk op zichzelf dat het idee dat men een fase 3 [vaccin] onderzoek vroegtijdig zou kunnen stoppen, niet noodzakelijk verontrustend is,” zei Offit, de directeur van het vaccincentrum voor kinderziekenhuizen. “Het probleem is de context van die verklaring.”

Onderzoekers waarschuwen dat de FDA haar geloofwaardigheid verder zou kunnen aantasten wanneer vertrouwen het meest cruciaal is.

Een EUA moet nog worden ondersteund door bewijs uit klinische onderzoeken, en dat kost ook tijd

De bewijsstandaard voor een EUA van de FDA is lager dan bij het verlenen van een volledige licentie voor productie, maar het is niet nul.

“Als u een vergunning geeft voor een vaccin, moet u bewijzen dat het veilig is, moet u bewijzen dat het effectief is,” zei Offit. “Als u er geen licentie voor geeft, maar u probeert het geautoriseerd te krijgen via de autorisatie voor noodgebruik, hoeft het niet per se bewezen te zijn dat het effectief is. Het citaat in de richtlijnen van de FDA is ‘kan effectief zijn’, wat veel minder is en open voor interpretatie. “

De richtlijnen van de FDA voor een Covid-19-vaccin stellen een minimale benchmark van 50 procent werkzaamheid vast voor goedkeuring, wat betekent dat ten minste de helft van de mensen die het vaccin krijgen, bescherming tegen de ziekte moet krijgen. Dezelfde norm geldt voor een EUA voor een vaccin, maar ambtenaren zeiden dat het bewijs robuust moet zijn.

“Als een vaccin effectief is, zal een EUA eisen dat de documentatie en het aantonen van de werkzaamheid foutloos zijn”, zei Moncef Slaoui, de belangrijkste wetenschappelijke adviseur van Operatie Warp Speed van de Amerikaanse regering , in een interview op 3 september in het tijdschrift Science . Operatie Warp Speed ​​is een inspanning van $ 10 miljard gericht op het afleveren van 300 miljoen doses van een Covid-19-vaccin tegen januari 2021. Het programma financiert zowel onderzoek en ontwikkeling als fabricage, zodat zodra een vaccin is goedgekeurd, doses meteen beschikbaar zullen zijn.

De gegevens die nodig zijn om een ​​EUA te verlenen, zullen nog steeds afkomstig moeten zijn van een fase 3-studie, maar ze kunnen worden verzameld voordat de studie is voltooid. De belangrijkste poortwachters van deze informatie zijn de gegevens- en veiligheidscontroles voor de verschillende vaccinproeven. Dit zijn groepen niet-gouvernementele wetenschappers en onderzoekers die onafhankelijk het bewijsmateriaal dat in klinische onderzoeken wordt gepresenteerd, evalueren.

Tijdens een proef beoordelen de DSMB’s periodiek het verzamelde bewijs met vooraf bepaalde tussenpozen. Als een fase 3-studie 150 bevestigde infecties nodig heeft in zijn testpool van 30.000 personen om een ​​statistisch significant resultaat op te leveren, kan de DSMB een beoordeling uitvoeren wanneer 70 infecties zijn bevestigd. Het bestuur zou dan kunnen onderzoeken hoe de infecties zijn verdeeld over de vaccinbehandelingsgroep en de placebocontrolegroep.

‘Als je op dat moment een absoluut gelijkmatige splitsing ziet, wil je misschien het onderzoek beëindigen vanwege nutteloosheid. ‘Laten we het maar een dag noemen,’ ‘zei Zenilman. “Aan de andere kant, als er een verdeling van 70 procent is [tussen de placebogroep en de vaccingroep], zou het advies aan het onderzoeksteam zijn om door te gaan.”

Maar om op dit punt een EUA te rechtvaardigen, zou het bewijs voor de werkzaamheid overweldigend moeten zijn, met bijna elke gedetecteerde infectie in de controlegroep en bijna geen in de groep die een vaccin kreeg. Toch zullen er in dit vroege stadium veel minder gegevens zijn over de veiligheid van het vaccin.

“Het bewijs van veiligheid op lange termijn zal beperkt zijn, omdat deze vaccins slechts zes of vijf maanden aan gegevens zullen hebben,” zei Slaoui. Vaststelling van de veiligheid is vooral van belang voor een aantal van de Covid-19 vaccins in fase 3-studies, omdat ze gebruiken vaccin technologieën die nog niet voor algemeen menselijk gebruik vóór zijn goedgekeurd, zoals Moderna mRNA vaccin en de Universiteit van Oxford adenovirusvector vaccin.

Dat zou eind oktober kunnen leiden tot een situatie waarin er sterk bewijs is dat een Covid-19-vaccin effectief is, maar zwak bewijs dat het veilig is voor grote delen van de bevolking. Als een vaccinontwikkelaar op dat moment besluit om een ​​EUA te zoeken, kan dit de FDA dwingen om moeilijke beslissingen te nemen.

De vraag is nu wat de laagste bewijsstandaard is die de FDA zal gebruiken om een ​​EUA voor een vaccin te rechtvaardigen en hoe snel klinische onderzoeken die balk zullen opheffen.

Peter Marks, directeur van het FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research, de groep die een Covid-19-vaccin zou goedkeuren, stond erop dat zijn vastberadenheid op de een of andere manier uitsluitend door de wetenschap zou worden geleid. Hij bevestigde aan Reuters dat hij zou aftreden als een vaccin zou worden goedgekeurd zonder voldoende gegevens om dit te ondersteunen.

“Ik kon niet toekijken en iets zien dat onveilig of ondoelmatig was en dat werd doorgevoerd”, vertelde Marks aan Reuters. “Je moet beslissen waar je rode lijn is, en dat is mijn rode lijn.”

De FDA en CDC moeten hun best doen om het publiek te laten zien dat hun beslissingen gebaseerd zijn op wetenschap, niet op politiek

Goedkeuring krijgen van een Covid-19-vaccin , hetzij via een volledige vergunning, hetzij met een EUA, is slechts de eerste stap in een immunisatiecampagne om de pandemie te dwarsbomen.

Volgende stappen zouden productiecapaciteit vereisen om de miljoenen benodigde doses te produceren, duizenden werknemers die zijn opgeleid om het vaccin toe te dienen, robuuste controlesystemen om de ontvangers bij te houden en hardware zoals diepvriezers om het vaccin op te slaan. Deze dingen zullen maanden duren om op te zetten en er zal weinig of geen van deze infrastructuur aanwezig zijn voorafgaand aan de verkiezingen in november. De vroegste doses van een vaccin zouden ook worden gereserveerd voor mensen zoals artsen en essentiële werknemers die het grootste risico lopen op blootstelling.

Maar misschien is de grootste factor die een vaccinatie-inspanning beïnvloedt – het publieke geloof in een vaccin – misschien ook wel het meest kwetsbare element. De schijn dat politieke druk de vrijgave van een vaccin of de opkomst van complicaties beïnvloedde die niet werden ontdekt in een ingekorte klinische proef, zou het moeilijker maken om mensen te overtuigen om zich tegen Covid-19 te laten inenten.

“Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid denk ik dat wat me vooral zorgen baart, niet alleen is dat we dit overhaasten … maar ook echt dat als er negatieve resultaten zijn, dat echt een impact zal hebben op het vertrouwen dat het publiek in het vaccin heeft, de CDC, en ons vermogen om te reageren, ”zei Popescu. “Het is nogal moeilijk om een ​​push van 1 november met een verkiezingsdatum van 3 november niet te zien als allesbehalve politiek gemotiveerd.”

Herschel Nachlis, een onderzoeksassistent-professor bij de overheid aan het Dartmouth College, merkte echter op dat politieke druk bijna onmogelijk los te koppelen is van het proces.

“Zelfs onder de beste omstandigheden zijn regelgevende besluitvorming altijd een gedeeltelijke combinatie van wet en beleid en politieke context”, zei Nachlis.

Nachlis was co-auteur van een recent artikel in het tijdschrift JAMA waarin de misstappen van de FDA met eerdere EUA’s zoals die voor hydroxychloroquine werden onderzocht, en hoe lessen uit die fouten moeten worden toegepast op een Covid-19-vaccin om de transparantie te vergroten.

“De FDA die aan het publiek overbrengt dat ze weet wat ze doet en dat ze dingen doet die in overeenstemming zijn met haar expertise en hoge reputatie, is erg belangrijk,” zei Nachlis.

Daartoe zal de FDA op 22 oktober, minder dan twee weken voor de presidentsverkiezingen, een openbare vergadering houden van haar adviescomité voor vaccins en aanverwante biologische producten . De bijeenkomst zal tegen die tijd een deel van het bewijsmateriaal uit fase 3-onderzoeken bespreken en eventuele vaccingoedkeuringen en vergunningsaanvragen bespreken.

“Ik wil het Amerikaanse volk verzekeren dat het proces en de herziening voor de ontwikkeling van vaccins zo open en transparant mogelijk zal zijn”, zei FDA-commissaris Hahn in een verklaring waarin de bijeenkomst werd aangekondigd. “Het is van cruciaal belang voor mensen om te zien wat de FDA verwacht van gegevens ter ondersteuning van de veiligheid en effectiviteit.”

Maar naarmate de verkiezingen dichterbij komen, zal de politieke druk om een ​​Covid-19-vaccin goed te keuren alleen maar toenemen. De CDC en de FDA zullen dus hun best moeten doen om aan te tonen dat hun beslissingen worden geleid door gegevens en niet door politiek. En met eerdere misstappen, hebben de groepen nog wat in te halen.

“Er zijn hier twee componenten: er is de wetenschap en het vertrouwen van het publiek”, zei Nachlis. “Zelfs de beste wetenschap kan een wantrouwend publiek niet genezen.”