De FDA keurde remdesivir goed om Covid-19 te behandelen. Wetenschappers trekken het bewijsmateriaal in twijfel.

Onderzoekers zijn bezorgd dat de eerste volledige goedkeuring van de FDA van een Covid-19-medicijn niet genoeg onderzoek achter de rug heeft.

De Food and Drug Administration heeft donderdag haar eerste volledige goedkeuring gegeven voor een medicijn om Covid-19 te behandelen tegen het antivirale remdesivir . Maar sommige onderzoekers zeggen dat de FDA opnieuw een Covid-19-therapie promoot op basis van wankel bewijs.

Remdesivir , ontwikkeld door Gilead Sciences en op de markt gebracht onder de merknaam Veklury , kreeg eerder in mei toestemming voor noodgebruik (EUA) van de FDA, waardoor het kon worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met ernstige Covid-19. In augustus versoepelde de FDA haar richtlijnen om het gebruik van het medicijn in minder ernstige gevallen mogelijk te maken. President Donald Trump nam het medicijn ook als onderdeel van zijn behandeling toen hij eerder in oktober de diagnose Covid-19 kreeg.

Volledige FDA-goedkeuring bevordert remdesivir tot de standaard van zorg voor gehospitaliseerde patiënten, en andere mogelijke behandelingen voor Covid-19 zullen nu tijdens klinisch onderzoek hiermee moeten worden vergeleken.

“De goedkeuring van vandaag wordt ondersteund door gegevens van meerdere klinische onderzoeken die het bureau grondig heeft beoordeeld en vertegenwoordigt een belangrijke wetenschappelijke mijlpaal in de Covid-19-pandemie”, aldus FDA-commissaris Stephen Hahn in een verklaring donderdag. De FDA baseerde haar besluit op drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. (De grootste daarvan keek naar 1.062 in het ziekenhuis opgenomen patiënten .) De resultaten van de onderzoeken toonden aan dat remdesivir de duur van ziekenhuisverblijven bij sommige Covid-19-patiënten verkortte.

Kort voordat de goedkeuring werd verleend, maakte een onderzoek van de Wereldgezondheidsorganisatie echter voorlopige resultaten bekend waaruit bleek dat het medicijn geen effect had op de mortaliteit en – in tegenstelling tot de bevindingen van de FDA – verwaarloosbare effecten op de duur van de patiënten in ziekenhuizen. De studie, bekend als de Solidarity Trial , rekruteerde bijna 12.000 patiënten, waarmee het tot dusver de grootste Covid-19-behandelingsstudie ter wereld is. Onderzoekers zeggen dat de bevindingen de FDA een pauze hadden moeten geven.

“Ik vind het echt ongepast om dit een volledige goedkeuring te geven, omdat de gegevens het niet ondersteunen”, zegt Eric Topol , hoogleraar moleculaire geneeskunde aan het Scripps Research Translational Institute. “Wat [de FDA] had moeten doen in plaats van de goedkeuring te geven, werd op de rem gezet.”

Bij afwezigheid van een vaccin zijn artsen wanhopig op zoek naar een effectieve behandeling voor Covid-19, en de goedkeuring van remdesivir door de FDA geeft hen eindelijk een optie. In de Verenigde Staten stijgt het aantal Covid-19-gevallen weer, waarbij staten als Wisconsin veldhospitalen openen om een ​​dreigende golf op te vangen.

Maar de goedkeuring van remdesivir heeft aanleiding gegeven tot bezorgdheid, niet alleen vanwege de resultaten van het onderzoek van de WHO, maar ook omdat het volgt op een aantal twijfelachtige FDA-autorisaties voor andere Covid-19-therapieën die lijken te zijn beïnvloed door politieke druk van het Witte Huis.

Nu zijn sommige onderzoekers en artsen bezorgd dat remdesivir niet alleen minder effectief zou kunnen zijn dan beloofd, maar dat de goedkeuring ervan ook andere pogingen om betere Covid-19-therapieën te ontwikkelen zou kunnen ondermijnen.

Hoe remdesivir werkt tegen Covid-19 – en waarom de effecten ervan beperkt zijn

Remdesivir lijkt relatief vroeg het meest effectief te zijn voor gehospitaliseerde patiënten met ernstige Covid-19. Om de ziekte te helpen bestrijden, verstoort het de manier waarop SARS-CoV-2, het virus dat Covid-19 veroorzaakt, kopieën van zichzelf maakt. Het virus gebruikt genetische instructies in de vorm van RNA, geschreven in een code die is gemaakt van moleculen die worden weergegeven door de letters A, U, G en C. Het medicijn bootst het molecuul na dat wordt weergegeven door A, adenosine. De nep-adenosine blokkeert het virus om zichzelf te kopiëren, maar houdt menselijke cellen niet voor de gek. Het resultaat is dat het virus zich niet zo vaak in het lichaam van een patiënt kan voortplanten.

Het antivirale medicijn is oorspronkelijk ontwikkeld om het ebolavirus te behandelen en heeft in bijna twee decennia een forse investering ontvangen van de Amerikaanse overheid, zoals Ekaterina Cleary, hoofdgegevensanalist en onderzoeksmedewerker bij het Center for Integration of Science and Industry, schreef in een stuk voor Stat News :

Onderzoek van het Center for Integration of Science and Industry , waarbij ik ben aangesloten, stelde vast dat de NIH tussen 2000 en 2019 tussen 2000 en 2019 tussen het vergaren van kennis over de chemische structuur en het moleculaire doelwit van remdesivir maar liefst $ 6,5 miljard investeerde .

De behandeling met Remdesivir is niet zonder risico’s. Het is aangetoond dat het bij sommige mensen enkele bijwerkingen veroorzaakt, zoals verhoogde leverenzymen, wat op leverschade kan duiden. Het medicijn kan ook allergische reacties veroorzaken, resulterend in koorts, kortademigheid, piepende ademhaling, zwelling, laag zuurstofgehalte in het bloed en veranderingen in bloeddruk.

Voor een patiënt met een privéverzekering kan het intraveneuze medicijn $ 3.120 kosten voor een vijfdaagse kuur.

Antivirale middelen zoals remdesivir zijn het meest effectief in het begin tijdens de progressie van Covid-19, wanneer de meeste schade wordt veroorzaakt door het virus zelf. Het is minder effectief in latere stadia, wanneer het probleem niet alleen het virus is. “De ernstige manifestaties van de ziekte worden veroorzaakt door een oncontroleerbare immuunrespons op de infectie”, zegt Angela Rasmussen, een viroloog aan de Columbia University Mailman School of Public Health.

Als het immuunsysteem in de war raakt, kan het veel meer vernietiging veroorzaken dan SARS-CoV-2 en zijn er drastischer ingrepen nodig, zoals intubatie, op welk punt een andere benadering nodig is. Dat is een belangrijke reden waarom corticosteroïden zoals dexamethason , die het immuunsysteem onderdrukken, de enige geneesmiddelen zijn die tot dusverre op betrouwbare wijze de mortaliteit van Covid-19 verminderen.

Maar door een patiënt te vroeg in een infectie steroïden te geven, kan het immuunsysteem een ​​effectieve reactie tegen SARS-CoV-2 voorkomen.

Om een ​​effectief behandelingsregime te bedenken, moet een subtiele balans worden gevonden tussen waar een patiënt in de loop van zijn coronavirus-infectie zit en hoe ernstig zijn ziekte is geworden. Maar gezien hoe duister het is om een ​​infectie te identificeren om mee te beginnen – laat staan ​​om de diagnose te bevestigen en de juiste behandeling te starten tijdens de juiste periode – vinden onderzoekers het moeilijk om erachter te komen welke interventies het beste werken.

Daarom zijn zorgvuldig gecontroleerde, grootschalige klinische onderzoeken zo belangrijk. En met gemengde resultaten uit de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken, denken sommige wetenschappers niet dat het bewijs voor de effectiviteit van remdesivir voldoende is voor de FDA om goedkeuring te verlenen.

“Ik was echt verrast toen ik dat nieuws zag”, zei Rasmussen.

De goedkeuring van remdesivir kan het onderzoek en de behandeling van Covid-19 zelfs bemoeilijken

De FDA heeft al een aantal controversiële beslissingen genomen over medicamenteuze behandelingen met Covid-19. Het bureau kende in maart een EUA toe voor het antimalariamedicijn hydroxychloroquine , nadat Trump het een ” gamechanger ” noemde . De FDA herriep de EUA in juni en zei dat hydroxychloroquine “waarschijnlijk niet effectief zou zijn” en zou kunnen leiden tot hartproblemen.

In augustus verleende het bureau vervolgens een EUA voor herstellend plasma om Covid-19 te behandelen. Maar de National Institutes of Health zeiden dat het door de FDA gebruikte bewijs “onvoldoende” was.

Er is meer bewijs dat remdesivir werkt in vergelijking met dat van herstellend plasma, maar dat zegt niet veel. “Het is niet zo zwak als bij plasma, maar dat is geen standaard. Er zijn geen argumenten voor plasma ”, zegt Jeremy Faust, behandelend arts voor spoedeisende hulp in het Brigham and Women’s Hospital in Boston en instructeur aan de Harvard Medical School. “Er zijn feitelijk gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeksgegevens die suggereren [dat] voor een subgroep van patiënten remdesivir de opnameduur in het ziekenhuis kan verkorten.”

De sterkste resultaten in het voordeel van remdesivir tonen aan dat patiënten die het kregen een mediane hersteltijd hadden van 10 dagen, vergeleken met 15 dagen voor degenen die de placebo gebruikten. Het is een significant effect, maar het is niet enorm, en het is zeker geen remedie voor Covid-19, noch een manier om minder sterfgevallen te garanderen.

Faust zei dat een van zijn zorgen over de goedkeuring van remdesivir door de FDA een fenomeen is dat bekend staat als indicatiekruip , waarbij een behandeling waarvan wordt aangetoond dat deze in slechts een beperkt aantal omstandigheden werkt, aan steeds meer mensen wordt voorgeschreven. De zorg hier is dat remdesivir, dat alleen is goedgekeurd voor Covid-19-patiënten ouder dan 12 jaar die ziekenhuisopname nodig hadden, gebruikt zou kunnen worden bij patiënten met een mildere Covid-19-ziekte, of in meer ernstige gevallen voorbij het punt waarop het effectief zou kunnen zijn. .

“Wat er zal gebeuren, garandeer ik, is dat mensen de medicatie meer zullen gaan gebruiken dan ze nodig hebben,” zei Faust. Omdat de behandeling vijf dagen duurt, kan het ook de duur van het ziekenhuisverblijf verlengen bij patiënten die anders eerder zouden worden ontslagen, waardoor ze met onnodige kosten worden opgezadeld.

Een andere zorg is dat de goedkeuring van remdesivir, vooral met dergelijk gemengd bewijs voor de effectiviteit ervan, verder onderzoek zou kunnen ondermijnen.

Topol merkte op dat met remdesivir nu als het enige volledig goedgekeurde medicijn, het veel moeilijker wordt om studies uit te voeren naar andere therapieën omdat ze nu moeten worden vergeleken met remdesivir, de nieuwe standaardbehandeling, en een placebo.

Dat verhoogt de kosten en complexiteit van proeven, waardoor de resultaten worden vertraagd. Dergelijke vergelijkingen zijn de moeite waard als de zorgstandaard effectief is, maar het voegt onnodige complicaties toe als dat niet het geval is.

Het maakt het ook moeilijker om mensen te werven voor volgende klinische onderzoeken met het medicijn om de effectiviteit ervan beter te valideren. Mensen zijn misschien meer terughoudend om zich aan te melden voor een proef waarbij ze een placebo kunnen krijgen als ze weten dat ze het eigenlijke medicijn kunnen krijgen.

“Het grootste, meest ernstige probleem is dat we niet achter de waarheid zullen komen”, zei Topol.

Het is vermeldenswaard dat remdesivir nog steeds een levensvatbare behandeling voor Covid-19 zou kunnen zijn, maar het tot nu toe gepresenteerde bewijs is tegenstrijdig en er is meer onderzoek nodig om de effectiviteit ervan te verduidelijken. Dus waarom ging de FDA dan door met haar goedkeuring?

Het is moeilijk te zeggen, maar Herschel Nachlis, een onderzoeksassistent-professor van de overheid aan het Dartmouth College, suggereerde dat de goedkeuring een strategische zet van het bureau zou kunnen zijn om politieke druk af te leiden van de zo belangrijke Covid-19-vaccinatiecampagne. Er is geen bewijs dat het Witte Huis zich rechtstreeks bemoeit met het goedkeuringsproces van vaccins, maar Trump heeft een vaccin gekoppeld aan zijn verkiezingsvooruitzichten en gaf de FDA de schuld voor het tegenhouden ervan. De schijn dat een Covid-19-vaccin werd overhaast om in politieke behoeften te voorzien, kan mensen terughoudend maken om zich te laten vaccineren , dus toezichthouders willen graag afstand nemen van de verkiezingscampagne van 2020 .

“Als de goedkeuring van remdesivir op korte termijn de president een overwinning oplevert en de druk van de president op het gebied van vaccins verlicht, helpt dat de FDA belangrijke tijd te winnen”, zei Nachlis in een e-mail tegen Vox. “Het kan een ander geval zijn, zoals herstellende plasma, van het opgeven van wat terrein in een strijd om jezelf in een positie te brengen om de bredere oorlog te kunnen winnen.”

Of de hypothese van Nachlis juist is, is nog niet bekend. Maar wat duidelijk is, is dat het bewijs over de effectiviteit van remdesivir gemengd lijkt te zijn, en daarom zou het nuttig zijn geweest als de FDA een openbare adviescommissie had gehouden om het bewijsmateriaal te bespreken, een stap die doorgaans nodig is voor volledige farmaceutische goedkeuringen.

Aangezien het maanden kan duren voordat een vaccin voor Covid-19 beschikbaar is, zijn behandelingen nog steeds dringend nodig – en worden andere benaderingen bestudeerd. Trump onderging bijvoorbeeld ook een kuur met een experimentele monoklonale antilichaamtherapie van het bedrijf Regeneron toen hij werd behandeld voor Covid-19. Er zijn meerdere klinische onderzoeken met deze medicijnen aan de gang, maar nu hebben ze concurrentie.