De ziekte van Alzheimer: verrassende nieuwe theorie over wat het zou kunnen veroorzaken

In 1906 rapporteerde Alois Alzheimer, een psychiater en neuroanatomist, “een eigenaardig ernstig ziekteproces van de hersenschors” aan een bijeenkomst van psychiaters in Tübingen, Duitsland. De zaak was een 50-jarige vrouw die leed aan geheugenverlies, wanen, hallucinaties, agressie en verwarring – die allemaal verergerden tot haar vroegtijdige dood vijf jaar later.

Bij de autopsie merkte Alzheimer opvallende plaques op haar hersenen op. Deze plaques – klonten amyloïde-bèta-eiwit – worden nog steeds beschouwd als de oorzaak van de ziekte van Alzheimer.

Deze theorie heeft echter twee grote problemen. Ten eerste verklaart het niet waarom veel proefpersonen (zelfs oude mensen) plaques in hun hersenen hebben als er geen neurologische symptomen zijn, zoals geheugenverlies. Ten tweede zijn klinische onderzoeken naar geneesmiddelen die deze plaques verminderen niet succesvol geweest – met één recente uitzondering , maar daarover later meer.

Wanneer amyloïde-bèta-eiwit zich ophoopt in de vorm van plaques (onoplosbare klonten), wordt de oorspronkelijke oplosbare vorm van het eiwit, dat belangrijke functies in de hersenen vervult, verbruikt en verloren. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat verminderde niveaus van oplosbaar amyloïde-bèta – genaamd amyloïde-beta 42 – ertoe hebben geleid dat patiënten slechtere klinische resultaten hebben.

In een recente studie , gepubliceerd in het Journal of Alzheimer’s Disease, hebben we onderzocht of de hoeveelheid plaques in de hersenen of de hoeveelheid amyloïde-beta 42 die overblijft, belangrijker is voor de progressie van de ziekte van Alzheimer.

Om deze vraag te beantwoorden, hebben we gegevens bestudeerd over een groep mensen met een zeldzame erfelijke genmutatie waardoor ze een hoog risico lopen om de ziekte van Alzheimer te krijgen. De deelnemers waren afkomstig uit de cohortstudie Dominantly Inherited Alzheimer Network .

We ontdekten dat de uitputting van amyloïde-beta 42 (de functionele versie van amyloïde-beta) schadelijker is dan de hoeveelheid plaques (de onoplosbare klonten van amyloïde bèta).

Deelnemers hadden een gemiddelde follow-up van drie jaar en we ontdekten dat degenen met hoge niveaus van amyloïde-beta 42 in hun cerebrospinale vloeistof (de vloeistof rond de hersenen en het ruggenmerg) werden beschermd en dat hun cognitie gedurende de onderzoeksperiode behouden bleef. Dit sluit aan bij veel onderzoeken die belangrijke functies van amyloïde-beta 42 in geheugen en cognitie hebben aangetoond .

Het is ook relevant omdat we mensen met de genetische mutatie hebben bestudeerd die de ziekte van Alzheimer ontwikkelen, een groep die wordt beschouwd als het sterkste bewijs dat het idee ondersteunt dat amyloïde-bèta-plaques schadelijk zijn. Maar zelfs in deze groep bleven degenen met hogere cerebronspinale vloeistof (CSF) niveaus van amyloïde-bèta 42 cognitief normaal, ongeacht de hoeveelheid plaques in hun hersenen.

Het is ook vermeldenswaard dat bij sommige zeldzame, erfelijke vormen van de ziekte van Alzheimer – bijvoorbeeld bij dragers van de zogenaamde Osaka-genmutatie of Arctische mutatie – mensen dementie kunnen ontwikkelen met lage niveaus van amyloïde-beta 42 en geen detecteerbare plaques. Dit suggereert dat plaques niet de oorzaak zijn van hun dementie, maar lage niveaus van amyloïde-bèta 42 wel.

Lecanemab – de enige recente uitzondering

Hoe zullen onze bevindingen de ontwikkeling van geneesmiddelen en klinische proeven voor de ziekte van Alzheimer beïnvloeden? Tot de recente proef met lecanemab , een antilichaamgeneesmiddel dat plaques vermindert, hebben alle geneesmiddelenonderzoeken bij de ziekte van Alzheimer gefaald.

Sommige geneesmiddelen zijn ontworpen om de niveaus van amyloïde-bèta 42 te verlagen, gebaseerd op de grondgedachte dat als de niveaus van het normale eiwit worden verlaagd, patiënten minder plaques zullen ophopen. Helaas verergerden deze medicijnen de toestand van de patiënt vaak .

Van lecanemab is onlangs gemeld dat het een klein maar significant effect heeft op het verminderen van cognitieve achteruitgang. Volgens eerdere studies verhoogt dit medicijn de niveaus van amyloïde-beta 42 in de CSF. Dit is opnieuw in lijn met onze hypothese, namelijk dat de toename van het normale amyloïde-eiwit gunstig kan zijn.

We zullen meer weten wanneer de resultaten van de lecanemab-studie worden gepubliceerd. Op dit moment hebben we alleen een persbericht van de makers van het medicijn.

We denken dat het belangrijk zal zijn voor toekomstige proeven om zich te concentreren op de niveaus van amyloïde-bèta 42, en of het gunstig is om de niveaus te verhogen en te herstellen naar normale waarden in plaats van het te richten op verwijdering. Dit zou kunnen worden bereikt met behulp van eiwitten die vergelijkbaar zijn met amyloïde-beta 42 – zogenaamde “eiwitanalogen” – maar die minder samenklonteren dan de natuurlijke.

Deze actieve eiwitvervangingsbenadering zou een veelbelovende nieuwe behandelingsmogelijkheid kunnen worden voor de ziekte van Alzheimer en andere eiwitaggregatieziekten, zoals de ziekte van Parkinson en motorneuronen.