Indignatie redactie 
Teruggetrokken onderzoeken en nieuwe behandelingen onthullen de verwarrende staat van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer.
Elke stap richting een effectieve behandeling van Alzheimer lijkt te worden gevolgd door een volgende stap terug. Het is moeilijk om niet het gevoel te hebben dat we op de goede weg zijn, aangezien miljoenen patiënten en hun families lijden aan een van de meest schrijnende ziekten die de mensheid kent.
We hebben die twee stappen de afgelopen twee weken opnieuw doorlopen, toen de intrekking van een baanbrekend onderzoek werd gevolgd door federale wetenschappelijke adviseurs die een nieuwe behandeling goedkeurden . Deze behandeling heeft geleid tot bescheiden klinische verbeteringen voor patiënten, maar brengt ook dezelfde veiligheidsproblemen met zich mee die andere recente kandidaat-geneesmiddelen achtervolgden.
De auteurs van het ingetrokken artikel in kwestie, dat in 2006 in Nature werd gepubliceerd en beweerden een specifiek doel voor de toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen te identificeren, stemden ermee in hun onderzoek volledig in te trekken , twee jaar nadat uit een verbluffend onderzoek door Science bleek dat sleutelbeelden waren gemanipuleerd. gedoceerd.
De intrekking draagt bij aan de vertrouwenscrisis in het wetenschappelijk onderzoek in het algemeen, die mijn collega Kelsey Piper uitgebreid heeft gedocumenteerd . Zoals Science vorige week opmerkte , behoort het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer tot de meest geciteerde artikelen die ooit zijn ingetrokken, na een opeenstapeling van bijna 2.500 citaten in de afgelopen 18 jaar.
Het artikel uit 2006 leek een belangrijke doorbraak te zijn in ons begrip van hoe de ziekte van Alzheimer werkt, en verschafte de precieze mechanismen die ten grondslag lagen aan de heersende theorie van de ziekte.
Maar dat was, zoals we nu weten, een frauduleuze ontdekking. In plaats daarvan draagt de terugtrekking bij aan de knagende twijfel dat we op de een of andere manier deze meest verderfelijke aandoening verkeerd zouden kunnen begrijpen.
De ziekte van Alzheimer: verrassende nieuwe theorie over wat het zou kunnen veroorzaken
De amyloïdehypothese heeft moeite zich te vertalen in effectieve behandelingen
Toen ik het nieuws zag over het besluit om de Nature- paper in te trekken, dacht ik aan twee mensen: Sharon Begley , mijn voormalige collega bij STAT die helaas niet meer bij ons is, en Sarah Gilbert, de dochter van een moeder met de ziekte van Alzheimer die ik in contact bracht. met drie jaar geleden, te midden van een nieuwe controverse over het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer.
Ik dacht aan Begley omdat ze in 2019 een scherpzinnig onderzoek publiceerde naar de stagnerende staat van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, dat doordringt tot de kern van de teruggetrokken bevindingen van het Nature- artikel. Jarenlang, sinds de jaren negentig, wordt het vakgebied gedomineerd door de zogenaamde amyloïdhypothese. Om het simpel te houden: wetenschappers merkten dat mensen met de ziekte van Alzheimer veel plaque in hun hersenen hadden, voornamelijk bestaande uit amyloïde eiwitten.
Ze theoretiseerden dat deze opeenstapeling verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de unieke verwoestende symptomen van Alzheimer, die na verloop van tijd iemand van zijn identiteit zullen beroven en altijd tot de dood zullen leiden. Het Nature- artikel uit 2006 had tot doel het exacte amyloïde-eiwit in kwestie te identificeren, wat in theorie een specifieker doelwit voor toekomstige therapieën bood.
Onderzoek en de ontwikkeling van geneesmiddelen richten zich al jaren op deze amyloïde plaques en streven ernaar deze uit te roeien, waardoor de cognitieve achteruitgang van de persoon wordt verminderd of zelfs ongedaan wordt gemaakt. Het probleem is, zoals Begley documenteerde, dat deze inspanningen moeite hadden om veelbelovende resultaten op te leveren. Zelfs toen de wetenschap opwindende vooruitgang boekte bij de behandeling van kanker en hartziekten, bleef het onderzoek naar Alzheimer in de modder steken.
Haar onderzoek bracht een institutionele inertie aan het licht die alle alternatieve theorieën over de ziekte verwierp en de financiering vernietigde die ‘outside-the-box’ onderzoeken zou kunnen ondersteunen.
Is het mogelijk dat een andere benadering van de behandeling van de ziekte tot indrukwekkender klinische verbeteringen zou kunnen leiden, zoals het verhaal van Begley suggereerde? Wij weten het nog steeds niet. Vorige week ontving donanemab, dat zich richt op amyloïde plaque, een aanbeveling voor goedkeuring door de FDA van de wetenschappelijke adviseurs van het agentschap, maar het was geen ongekwalificeerde aanbeveling .
Zoals Science opmerkte in haar verhaal over het ingetrokken artikel , debatteren wetenschappers nog steeds over de vraag of de amyloïdtheorie levensvatbaar is. De sceptici noemen het frauduleuze onderzoek en het ontbreken van een echte doorbraak; aanhangers kunnen wijzen op deze nieuwe klasse geneesmiddelen, waaronder donanemab, die bij sommige patiënten tot enige verbetering hebben geleid.
Nieuwe studie werpt licht op hoe de ziekte van Alzheimer de hersenen beschadigt
We hebben een betere strategie nodig om behandelingen voor Alzheimer te vinden
In 2019 noemde Begley een mislukt medicijn dat een avatar leek te zijn voor de tekortkomingen van de amyloïdehypothese: aducanumab. Biogen, de ontwikkelaar van het medicijn, had klinische onderzoeken stopgezet vanwege het schaarse bewijs van de effectiviteit ervan en het risico op gevaarlijke bijwerkingen.
Twee jaar later veroorzaakte datzelfde medicijn de volgende vertrouwenscrisis in het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer.
Biogen had, met twijfelachtige hulp van de FDA en wat statistische bedrog waarmee ik u niet zal vervelen, zijn standpunt veranderd. Het identificeerde een subgroep van patiënten die een langzamere cognitieve achteruitgang leken te zien tijdens het gebruik van aducanumab en besloot dat dit voldoende was om goedkeuring van de FDA te verkrijgen. De federale instantie die verantwoordelijk is voor de bescherming van patiënten tegen ineffectieve – of erger nog, gevaarlijke – medicijnen was het daarmee eens. En aducanumab, gebrandmerkt als Aduhelm, werd goedgekeurd.
Maar het nieuws over het eerste door de FDA goedgekeurde medicijn dat beweerde de voortgang van de ziekte van Alzheimer te vertragen, waarvan je zou denken dat het met gejuich zou worden begroet, veroorzaakte in plaats daarvan een vuurstorm. De twijfelachtige methoden die werden gebruikt om de goedkeuring ervan te rechtvaardigen, werden bekritiseerd door artsen, verpleegsters en anderen, waaronder familie en vrienden, die voor patiënten zorgen. De positieve kant leek marginaal, terwijl de risico’s – met name ernstige hersenbloedingen – schrijnend waren.
Toen ik verslag deed van de gevolgen van Aduhelms goedkeuring, ontmoette ik Sarah Gilbert. Bij haar moeder was onlangs de diagnose gesteld. En nu moest ze de zweepslag doorstaan van de belofte dat haar een baanbrekende behandeling zou worden gegeven, om er vervolgens achter te komen dat dit niet bestond.
“Het was alsof het kleed onder je vandaan werd getrokken omdat je wat hoop wilde”, vertelde ze me destijds.
In de jaren daarna volgden nieuwe medicijnen, gebaseerd op dezelfde theorie van de ziekte – met enigszins betere klinische resultaten, maar aanhoudende veiligheidsproblemen. Leqembi werd in 2023 goedgekeurd . Donanemab heeft nu goedkeuring van de FDA. Er zijn meer medicijnen in de pijplijn die effectief lijken te zijn bij het elimineren van de amyloïde plaques, maar waarvan de klinische werkzaamheid en veiligheidsprofielen nog niet zijn vastgesteld.
Elke vooruitgang is welkom. De ziekte van Alzheimer treft ongeveer 6,7 miljoen Amerikanen en bijna 50 miljoen mensen leven mogelijk met preklinische herhalingen van de ziekte. Zoveel mensen hebben hulp nodig.
Maar nu de Amerikaanse bevolking vergrijst en het aantal Alzheimerpatiënten meegroeit, hebben we geen of/of-aanpak nodig om een geneesmiddel te vinden. We hebben een alles-van-het-bovenstaande strategie nodig. Onderzoekers zoals Karl Herrup van de Universiteit van Pittsburgh hebben gepleit voor een fundamentele herziening van de manier waarop we de ziekte benaderen. Het is al lang geleden.
