1400 wetenschappers “Op basis van negen maanden wetenschappelijke data blijkt meer en meer dat de huidige maatregelen disproportioneel zijn”

“Op basis van negen maanden wetenschappelijke data blijkt meer en meer dat de huidige maatregelen disproportioneel zijn”, schrijft Sam Brokken, lector Gezondheidswetenschappen en onderzoeker, in een open brief aan de Belgische regering en expertgroepen. Zijn brief werd ondertekend door meer dan 1.400 professionals uit de medische sector.

Het Sars-Cov-2 virus heeft zijn plaats verworven tussen alle andere pathogenen die deel uitmaken van ons dagelijks bestaan. Als dusdanig moeten we ervan uitgaan dat dit niet zal verdwijnen.

Op basis van negen maanden wetenschappelijke data blijkt meer en meer dat de huidige maatregelen disproportioneel zijn (1, 1D). Een recent artikel in The Lancet stelt duidelijk dat er geen verband is gevonden tussen de opgelegde maatregelen en het aantal overlijdens (1F). Social distancing blijkt gestoeld op gedateerde artikels verschenen tussen 1894 en 1940 (1E, 1G). Verder valt de efficiëntie van mondmaskers te betwisten gezien aerosolen (viruspartikels) zich over afstanden tot 8 meter verplaatsen zelfs bij het gebruik ervan (1E, 1G). We stellen de huidige aanpak dan ook in vraag en eisen enerzijds een wetenschappelijke verantwoording en een evaluatie van de collaterale schade. Anderzijds stellen we voor om over te gaan naar een omgekeerde lockdown die proportioneel deze groepen kan beschermen die hier baat bij hebben, en een afbouw van acties die het sociopsychologische welbevinden van de bevolking negatief beïnvloeden en bijgevolg zeer grote schade aanrichten.

Het Sars-Cov-2 indijken lijkt op het eerste zicht een aanvaardbare strategie echter zal dit het probleem nooit oplossen, tenzij we aanvaarden om de rest van onze dagen door te brengen in een angstmaatschappij waarin persoonlijke vrijheden worden beperkt zonder veel wetenschappelijke onderbouw.

Voor de seizoensgriep die jaarlijks wereldwijd tussen de 320.000 en 650.000 doden veroorzaakt (in een pandemisch jaar tot een miljoen) hebben we nooit maatregelen genomen, de ouderen afgeschermd of thuiswerk gepromoot (2). Er werd zelden een narratief aan gekoppeld.

Het narratief waarmee de pandemie initieel werd benaderd staat duidelijk niet meer in verhouding tot wat we vandaag weten

We begrijpen dat er bij de aanvang van de crisis onduidelijkheid heerste over de ernst en de impact van dit virus. Het voorzichtigheidsprincipe indachtig kan men de toenmalige eisen t.o.v. de bevolking aanvaarden. Met de data waarover we vandaag beschikken blijkt het narratief dat destijds werd opgestart een eigen leven te zijn gaan leiden en lijkt het er sterk op dat de protagonisten in dit verhaal dit in stand willen houden.

Op basis van (de meest recente) wetenschappelijke artikels en argumentatie stellen we dan ook de huidige aanpak in vraag.

De data en framing

Tijdens de eerste lockdown werd de focus gelegd op de ziekenhuis (IC)-opnames en de overlijdens. Nu er in verhouding nauwelijks overlijdens en ziekenhuisopnames te melden zijn, wordt de communicatie gevoerd rond het stijgend aantal besmettingen. Besmettingen die op zich niets zeggen. Uit een overzichtsstudie blijkt duidelijk dat ‘positieve tests’ kunnen voorkomen bij eerder doorgemaakte ziektes of bij patiënten die niet-infectieus zijn (5E). Test patiënten op streptokokken, stafylokokken, verkoudheids(corona) virussen en velen zullen positief testen. We lijken te vergeten dat we in symbiose leven met pathogenen.

Als verklaring horen we dat sommige patiënten met lichte tot matige ernst ook cardiale en pulmonale letsels vertonen. We geven graag mee dat dit eveneens is vastgesteld in overzichtsstudies voor de seizoensgriep (Influenza) (14, 15, 16, 17) waarbij meer dan 20% van de cases ziekenhuisopname vereisen en tot 8% komt te overlijden. Verder wordt er terecht aangehaald dat een groter aantal besmettingen kan leiden tot het bereiken van zwakkere personen. Dit is met andere pathogenen in onze samenleving ook altijd zo geweest, het nul-risico bestaat nu eenmaal niet.

Meer nog, verschillende studies tonen aan dat 50% tot 80% van de besmette populatie geen of lichte symptomen vertonen. 10% tot 15% vertoont zwaardere (niet-levensbedreigende) symptomen en een kleine restgroep, onderhevig aan comorbiditeiten en meestal op hoge leeftijd, loopt het risico op intensieve behandeling (18, 19, 20). Dit onderscheidt zich weinig van een echte influenza-infectie. Voor dit laatste hebben we nooit eerder zulke maatregelen genomen of hospitalisaties ingeroepen (cfr. ‘flatten the curve)). Ze werden zelden getest en als ‘natuurlijk overlijden’ weggeschreven. Dit roept dan ook ethische vragen op.

Sinds de aanvang is het duidelijk dat de mortaliteitscijfers een amalgaam betreffen van oversterfte, bevestigde en niet-bevestigde cases

We merken verder op dat vele epidemiologische definities naar voor werden gebracht tijdens het verloop van de pandemie. De CFR (Case Fatality Rate), de IFR (de Infection Fatality Rate) en de mortaliteitsgraad, om de belangrijkste te noemen. Deze zijn echter onderhevig aan correcte en representatieve data.

Sinds de aanvang is het duidelijk dat de mortaliteitscijfers een amalgaam betreffen van oversterfte, bevestigde en niet-bevestigde cases. Zo valt op de Sciensano-website te lezen dat op het contingent van 9.885 Covid-19 overlijdens, 74% uit de woonzorgcentra ‘mogelijke gevallen’ zijn. 49% van de gerapporteerde overlijdens vonden plaats in ziekenhuizen waarvan 95% bevestigd werd als Covid-19 (1).

Zoals we weten dalen IFR/CFR naarmate een pandemie langer duurt en er meer data beschikbaar zijn. Waar bij aanvang de IFR werd geschat tussen 1 en 3,6% (1B,1C,3) blijkt op basis van cijfers uit juni (2) dat de IFR tussen de 0,3% en 0,5% zou liggen.

Nog een maand later blijkt uit een studie van Stanford University (3) dat we internationaal al op 0,24% uitkomen. Voor een pandemische seizoensgriep vinden we 0,10% tot 0,17% terug (4). Men kan niet ontkennen dat Sars-Cov-2 een hogere mortaliteit inhoudt dan de seizoensgriep, althans op basis van de data die tot op heden beschikbaar zijn. Anderzijds kunnen we aannemen dat naarmate de pandemie vordert de IFR nog zal dalen en zien we ook dat de meerderheid van de overlijdens te betreuren zijn bij de ouderen en/of zwakkere risicogroepen (20B).

De RT-PCR-test, T-cel-reactie en klinisch onderzoek

Bij RT-PCR-testen zouden tussen 2,3 en 6,9% van de testen vals-positief zijn (4B,5B). Een zeer recente overzichtsstudie (03/09) meldt dat er sprake is van overrapportering doordat ‘oude’ infecties van niet-besmettelijke personen ‘positieve’ stalen kunnen opleveren (5C).

Volgens de CDC in de Verenigde Staten zou het terugbrengen van 40 naar 30 test-cycli zorgen voor een daling van 63% aan ‘positieve gevallen’ doordat de test nu reageert op genetisch materiaal en oude infecties (5D).

Onderzoekers vonden verder bij T-cel-reactietests in een populatie niet-besmette personen tot 60% Sars-Cov-2 reactiviteit met CD4+T-cellen wat suggereert dat er sprake is van kruisreacties met andere verkoudheids-(corona) virussen (5). De helft van deze testen zouden dus mogelijk ‘vals positief’ zijn. We zijn ons bewust dat er eveneens ‘vals negatieve’ casussen voorkomen. (6).

Laten we het vertrouwen teruggeven aan de bevolking die kan inschatten of ze een risico heeft gelopen. Geef de huisarts de plaats die hij/zij verdient

Bij aanvang van de symptomen ziet men bij RT-PCR-testen tot 38% ‘vals negatieve’, dit daalt tot 20% en vanaf dag 9 stijgen deze terug naar 66% op 21 dagen na de besmetting (6). Het massaal testen heeft dus weinig tot geen zin, zeker niet als deze gebruikt worden om projecties te maken zoals nu dagelijks gebeurt en waarop de maatregelen steeds worden gebaseerd.

Het klinisch testen van symptomen is ook niet sluitend, Sciensano’s protocol laat artsen dan ook toe om ‘negatieve cases’ toch als ‘positief’ te melden als ze hiervoor klinische redenen opmerken. Het massaal testen en tracen lijkt dus weinig efficiënt en we pleiten er dan ook voor om deze maatregel niet verder te koppelen aan ‘quarantaine’ en andere maatregelen.

Laten we het vertrouwen teruggeven aan de bevolking die kan inschatten of ze een risico heeft gelopen. Geef de huisarts de plaats die hij/zij verdient. Indien de anamnese (verblijf in risicogebied, contact met gekende Covid-19 besmet persoon,…) wijst op een risico en/of mogelijke symptomatologie is het aan de arts en patiënt om een persoonlijke strategie uit te werken.

Mondmaskers en de overhygiëne

Naast het feit dat er nog steeds geen evidentie is over het nut van mondmaskers in open lucht wordt dit massaal aangemoedigd. Het is aannemelijk dat dit kan bijdragen wanneer social distancing niet kan gegarandeerd worden, hoewel dit laatste ook een voorafname is zonder veel wetenschappelijke onderbouw.

Ruim acht maanden wordt onze maatschappij onderworpen aan strikte hygiënische regels. Vanuit de gezondheidszorg pogen we al jaren te sensibiliseren om af te stappen van overhygiënische maatregelen vermits onderzoek aantoont dat deze een nefaste invloed hebben op onze immuniteit (7,8,9,10,11). Fysiologisch hebben we nood aan contact met pathogenen om het adaptieve immuunsysteem actief te houden.

Sinds enkele weken werd nu ook de mondmaskerplicht ingevoerd. We dreigen af te glijden naar mogelijks een grotere vatbaarheid voor allerlei pathogenen. De collaterale schade aan toenames van allergieën, myocardiopathieën en hogere vatbaarheid voor influenza en coronastammen dreigt meer schade te berokkenen.

Met onze aanpak valt een hogere oversterfte te verwachten in het najaar

In het najaar zal influenza opnieuw opduiken (in combinatie met Sars-Cov-2) en een mogelijke afname van natuurlijke weerbaarheid zou tot nog meer slachtoffers kunnen leiden. Onderzoek toont aan dat lage-en middeninkomenslanden waar hygiënische normen precair zijn ook minder mortaliteit kennen voor Sars-Cov-2. Kruisimmuniteit blijkt dus bij te dragen tot weerbaarheid (21).

Met onze aanpak valt dan ook een hogere oversterfte te verwachten in het najaar. Groepsimmuniteit lijkt moeilijk te verwerven, echter onze T-cellen zijn in staat als ‘herkenners’ ons te wapenen, dan wel op voorwaarde dat we er mogen mee in contact komen.

De huidige aanpak zou er kunnen toe bijdragen dat we onszelf als maatschappij vastzetten in lockdowns en extra maatregelen om ‘controle’ te behouden. Een vicieuze cirkel waar we nooit meer dreigen uit te komen. Wat is de hier de logica achter?

Het vaccin als ultieme exitstrategie

Met influenzavaccinatie hebben we decennia ervaring, echter blijkt uit overzichtsstudies dat we er in tien jaar tijd maar drie keer in geslaagd zijn een vaccin te ontwikkelen dat een efficiëntie van boven de 50% haalde (20C). Verder blijkt uit een Cochrane-review van 2016 dat er geen enkel bewijs is dat het inenten van zorgverleners ter preventie van overdracht enig nut heeft (22). Ook het inenten van onze ouderen blijkt weinig efficiënt. Boven de 55 jaar oud blijkt de seroprevalentie zelden boven de 50% uit te komen. Boven de 75 jaar is de efficiëntie bijna onbestaande (12,13).

Voor Sars-Cov-2 is de mutatiegraad nog niet goed gekend, een vaccin zou dus mogelijks kunnen bijdragen. Hoewel de seroprevalentie bij ouderen al in vraag mag worden gesteld op basis van voorgaand geciteerd Influenza-onderzoek. Ook stellen we ons vragen bij de snelheid waarmee dit nieuwe vaccin op de markt zou komen. Het is onmogelijk in te schatten wat de efficiëntie en de bijwerkingen zullen zijn op middellange en lange termijn (22B, 22C). Ter verdediging van de huidige maatregelen wordt het voorzichtigheidsprincipe naar voor geschoven, waarom dan niet met dit vaccin?

Voor Sars-Cov-2 is de mutatiegraad nog niet goed gekend, een vaccin zou dus mogelijks kunnen bijdragen. Hoewel de seroprevalentie bij ouderen al in vraag mag worden gesteld op basis van voorgaand geciteerd Influenza-onderzoek

Het Oxford-onderzoek, recent gebracht in de media, werd aangehaald als een zeer positieve stap voorwaarts. Bij het lezen valt op dat het werd uitgevoerd op een gezonde populatie in de leeftijdscategorie 18 tot 55 jaar. Meer dan 50% van de testgroep vertoonde bijwerkingen. De vaccinatie-efficiëntie bleek goed, echter werd dit louter opgevolgd tot 3 maanden na toediening (13B). Ondertussen weten we dat bij transmissie van Sars-Cov-2 de antistoffen na zes maanden voor een groot deel verdwijnen. Het valt dus af te wachten wat een eventueel vaccin zal bijdragen. Waarom leggen we al de eieren in die mand?

Naar een omgekeerde lockdown

Het narratief waarmee de pandemie initieel werd benaderd staat duidelijk niet meer in verhouding tot wat we vandaag weten. Waarom wordt dit narratief in stand gehouden? We roepen de experten en beleidsmakers op om de maatregelen te plaatsen in de huidige én brede wetenschappelijke context. Mits transparante en correcte informatie zal de burger begrip tonen voor het voortschrijdend inzicht en als dusdanig opnieuw motivatie vinden om adequate maatregelen te volgen.

De collaterale schade op socio-economisch en bio-psychosociaal vlak zal leiden tot een toename aan depressies, angsten, zelfmoorden, intra-familiaal geweld en zoals we onlangs in de pers mochten lezen ook kindermisbruik. Een kosten-baten-impactsanalyse door drie Belgische onafhankelijke onderzoekers wees hier al op in mei op basis van data van de eerste lockdown (23).

Het verguisde Zweden heeft ondertussen aangetoond dat we deze schade kunnen beperken. Hun sterftecijfer van 5.776 op 82.852 testen scoort alleszins beter dan België en dit zonder verplicht mondmaskergebruik en overhygiënische maatregelen. De Zweedse data zijn perfect vergelijkbaar met België: ongeveer evenveel inwoners, vergelijkbaar aantal inwoners in de grootsteden (98% van Zweden is onbewoond) . Ook qua socio-demografie, urbanisatiegraad en medische zorg verschillen we weinig (23).

Sars-Cov-2 zal niet verdwijnen en wordt een van de zovele pathogenen die deel zullen blijven uitmaken van ons leven. We moeten er dan ook voor zorgen dat onze maatschappij opnieuw naar het ‘oude normaal’ kan terugkeren, zeker nu de data aantonen dat onze maatregelen disproportioneel zijn.

Bescherm diegenen die het nodig hebben, laat de rest van de populatie vrij bewegen zodat de ziekte zich natuurlijk kan verspreiden

We stellen voor om naar een omgekeerde lockdown te evolueren waarbij risicopatiënten samen met hun arts een strategie kunnen uitwerken rond het nemen van de nodige individuele maatregelen tot zelfbescherming.

Preventieve gezondheidspromotie kan helpen om de ganse bevolking blijvend te informeren over de gevaren die ze als vector hebben t.o.v. van de zwakkeren in de samenleving. Dit zou tevens bijdragen in een daling van de mortaliteit bij de seizoensgriep waar we tot op heden geen maatregelen voor namen en elk najaar/voorjaar een piek zagen in de woonzorgcentra, zonder dat deze personen werden getest.

Een voorbeeld zou kunnen zijn als griep in de familie circuleert dat we als bevolking op eigen initiatief een mondmasker dragen als we op bezoek gaan. Een studie uit The Lancet stelt ook vast dat er weinig tot geen risico is bij schoolgaande jeugd m.b.t. transmissie, meer nog het grote aandeel is niet infectieus (25). Kinderen confronteren met dit huidige beleid ondermijnt hun psychologisch welbevinden dat mogelijks een impact zal hebben op hun verdere socio-psychologische leven. Dit valt niet te rijmen met een gezondheidsbeleid en de impact zal hier ook niet gering zijn voor de toekomstige uitgaven in de gezondheidszorg.

Kortom: bescherm diegenen die het nodig hebben, laat de rest van de populatie vrij bewegen zodat de ziekte zich natuurlijk kan verspreiden. Het zal op termijn het virus verzwakken (13B).

Laten we met ons land een voorbeeld zijn voor de rest van de wereld en onszelf in vraag stellen, evolueren naar een wetenschappelijk-kritische analyse zonder taboes en durven kiezen voor een omgekeerde lockdown. Het nul-risico bestaat niet, laten we met Sars-Cov-2 op een gezonde manier samenleven.

1) Atkeson, A.; Kopecky, K.; Zha, T.; (2020). Four Stylized Facts About Covid-19. Working paper 27719. National Bureau of Economic Research, Cambridge, US. (https://www.nber.org/papers/w27719.pdf)

1B) https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41586-020-01738-2/d41586-020-01738-2.pdf

1C) Verity et al. (2020), Lancet Infect Dis 2020; 20: 669–77. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30243-7

1D) Homburg, S. & Kunbandner, C. Comment on Flaxman et al. (2020, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2405-7): The illusory effects of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in Europe. Leibniz University Hannover, Department of Public Finance, Germany 2University of Regensburg, Department of Human Sciences, Germany

1E) Jones Nicholas R, Qureshi Zeshan U, TempleRobert J, Larwood Jessica P J, Greenhalgh Trisha, Bourouiba Lydia et al. Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19?BMJ 2020; 370 :m3223

1F) Chaudry et al. (2020). A country level analysis measuring the impact of governments actions, country preparedness and socioeconomic factors on Covid-19 mortality and related outcomes. The Lancet – EclinicalMedicine, vol. 25, 100464. (https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100464)

1G) Qureshi et al. (2020). What is the evidence to support the 2-metre social distancing rule to reduce COVID-19 transmission? (https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-evidence-to-support-the-2-metre-social-distancing-rule-to-reduce-covid-19-transmission/)

2) http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/

3) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.20101253v3

4) Bruce A Bassett , Strict Lower Bound on the COVID-19 Fatality Rate in Overwhelmed Healthcare Systems, medRxiv 2020.04.22.20076026; doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.22.20076026

4B) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.20080911v2.full.pdf

5) Alba Grifoni, Daniela Weiskopf, Sydney I. Ramirez, Jose Mateus, Jennifer M. Dan, Carolyn Rydyznski Moderbacher, Stephen A. Rawlings, Aaron Sutherland, Lakshmanane Premkumar, Ramesh S. Jadi, Daniel Marrama, Aravinda M. de Silva, April Frazier, Aaron F. Carlin, Jason A. Greenbaum, Bjoern Peters, Florian Krammer, Davey M. Smith, Shane Crotty, Alessandro Sette, Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals, Cell, Volume 181, Issue 7, 2020, Pages 1489-1501.e15, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

5B) https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/895843/S0519_Impact_of_false_positives_and_negatives.pdf

5C) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.04.20167932v3

5D) https://www.nytimes.com/2020/08/29/health/coronavirus-testing.html?fbclid=IwAR3kW9xpg_YcTzNUUmdt4WA_PybjlWS2Rl8ZfrhpCFrEPW1V59d85nSqeUI

5E) Viral cultures for COVID-19 infectivity assessment. Systematic review Tom Jefferson, Elizabeth Spencer, Jon Brassey, Carl Heneghan (https://www.cebm.net/covid-19/infectious-positive-pcr-test-result-covid-19/)

5F) European Centre for Disease Prevention and Control. Population-wide testing of SARS-CoV-2: country experiences and potential approaches in the EU/EEA and the UK Stockholm: ECDC; 2020 (Table, page 6)

6) https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/M20-1495

6A) Baele & Gala (2020). Science-based evidence for wearing Masks In the public space during an epidemic of a virus with respiratory transmission (https://cdn.nimbu.io/s/gd6c0r0/assets/1594201028472/Scientific-Basis-Wearing-Mask-in-public-2020-%2005-17.pdf)

6B) Marasinghe KM (2020) Face mask use among individuals who are not medically diagnosed with COVID-19: A lack of evidence for and against and implications around early public health recommendations, Int. J. One Health, 6(2): 109-117.

7) Lambrecht, B., Hammad, H. The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis. Nat Immunol 18, 1076–1083 (2017). https://doi.org/10.1038/ni.3829

8) Umetsu, D., McIntire, J., Akbari, O. et al. Asthma: an epidemic of dysregulated immunity. Nat Immunol 3, 715–720 (2002). https://doi.org/10.1038/ni0802-715

9)  Bach, J. The hygiene hypothesis in autoimmunity: the role of pathogens and commensals. Nat Rev Immunol 18, 105–120 (2018). https://doi.org/10.1038/nri.2017.111

10) Sharvan Sehrawat, Barry T. Rouse, Does the hygiene hypothesis apply to COVID-19 susceptibility?, Microbes and Infection, 2020, ISSN 1286-4579, https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.07.002.

11) Rouse, B., Sehrawat, S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome?. Nat Rev Immunol 10, 514–526 (2010). https://doi.org/10.1038/nri2802

12) Haralambieva, I.H. et al., 2015. The impact of immunosenescence on humoral immune response variation after influenza A/H1N1 vaccination in older subjects. PloS one, 10(3), pp. e0122282

13) Kennedy RB, Ovsyannikova IG, Haralambieva IH, Oberg AL, Zimmermann MT, Grill DE and Poland GA (2016) Immunosenescence-Related Transcriptomic and Immunologic Changes in Older Individuals Following Influenza Vaccination. Front. Immunol. 7:450. doi: 10.3389/fimmu.2016.00450

13B) Folegatti M. Pedro, et al., Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial, The Lancet, Volume 396, Issue 10249, 2020, Pages 467-478, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4.

14) Sellers, S. A., Hagan, R. S., Hayden, F. G., & Fischer, W. A., 2nd (2017). The hidden burden of influenza: A review of the extra-pulmonary complications of influenza infection. Influenza and other respiratory viruses, 11(5), 372–393. https://doi.org/10.1111/irv.12470

15) Rello, J., Pop-Vicas, A. Clinical review: Primary influenza viral pneumonia. Crit Care 13, 235 (2009). https://doi.org/10.1186/cc8183

16) Zahra Raisi Estabragh, Mamas A. Mamas, The cardiovascular manifestations of influenza: A systematic review, International Journal of Cardiology, Volume 167, Issue 6, 2013, Pages 2397-2403, ISSN 0167-5273, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.01.274

17) Josephine Mauskopf, Mario Klesse, Seina Lee & Guillermo Herrera-Taracena (2013) The burden of influenza complications in different high-risk groups: a targeted literature review, Journal of Medical Economics, 16:2, 264-277, DOI: 10.3111/13696998.2012.752376

18) Martin Neil, Norman Fenton, Magda Osman & Scott McLachlan (2020) Bayesian network analysis of Covid-19 data reveals higher infection prevalence rates and lower fatality rates than widely reported, Journal of Risk Research, DOI: 10.1080/13669877.2020.1778771

19) https://www.cebm.net/covid-19/covid-19-what-proportion-are-asymptomatic/

20) https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200306-sitrep-46-covid-19.pdf?sfvrsn=96b04adf_4#:~:text=For%20COVID%2D19%2C,infections%2C%20requiring%20ventilation.

20B) Levin et al. (2020). Assessing the Age Specificity of Infection Fatality Rates for COVID-19: Systematic Review, Meta-Analysis, and Public Policy Implications. medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160895

20C) https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/effectiveness-studies.htm

21) Rouse, B., Sehrawat, S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome?. Nat Rev Immunol 10, 514–526 (2010). https://doi.org/10.1038/nri2802

22) Thomas  RE, Jefferson  T, Lasserson  TJ. Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long‐term care institutions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD005187. DOI: 10.1002/14651858.CD005187.pub5.

22B) https://www.ft.com/content/12f7da5b-92c8-4050-bcea-e726b75eef4d

22C) https://www.usnews.com/news/top-news/articles/2020-07-30/astrazeneca-to-be-exempt-from-coronavirus-vaccine-liability-claims-in-most-countries

23) Feys, F., Brokken, S., & De Peuter, S. (2020, May 22). Risk-benefit and cost-utility analysis for COVID-19 lockdown in Belgium: the impact on mental health and wellbeing. https://doi.org/10.31234/osf.io/xczb3

24) Pickett & Wilkinson, Income inequality and health: A causal review, Social Science & Medicine, Volume 128, 2015, Pages 316-326, ISSN 0277-9536, https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2014.12.031.

25) Viner et al., 2020. School closure and management practices during coronavirus outbreaks including COVID-19: a rapid systematic review. The Lancet Child & Adolescent Health. Vol. 4, issue 5, pages 397-404. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30095-X