door Mike Yeadon

“Het is gemakkelijker om mensen te misleiden dan hen ervan te overtuigen dat ze misleid zijn” – Mark Twain.

invoering

Het is de ‘wetenschappelijke methode’ die ons onderscheidt van mensen uit de pre-renaissance die misschien hebben geprobeerd epidemieën het hoofd te bieden met gebeden. We kunnen het beter doen, maar alleen als we streng zijn. Als een belangrijke theorie in strijd is met de meetresultaten die ze beweert te beschrijven, dan hebben we iets verkeerds gedaan. Eerlijke wetenschappers zijn soms gedwongen te accepteren dat ze ongelijk hadden, en de beste wetenschappers gaan dan terug om onderscheid te maken tussen wat ze aannamen en wat zonder redelijke twijfel kan worden aangetoond.

Na bijna 35 jaar werken aan het leiden van teams die nieuwe medicijnen ontwikkelen en getraind zijn in verschillende biologische disciplines, denk ik graag dat ik een goede neus heb voor het opsporen van inconsistenties. Ik kreeg eens te horen van een zeer hooggeplaatst persoon die toen verantwoordelijk was voor een onderzoeks- en ontwikkelingsbudget dat vergelijkbaar was met het bruto binnenlands product (bbp) van een klein land dat het werd opgemerkt dat ik een uitstekend talent had voor ‘zwakke patronen in vind schaarse gegevens lang voordat de concurrenten dat deden ”. Ik neem daarom aan van wel.

Soms ontdek ik tegenstrijdigheden in mijn eigen denken – vaker doen anderen dat weliswaar voor mij; bij andere gelegenheden kan dit worden gedaan in relatie tot het wetenschappelijke werk van anderen. Dit is een voorbeeld van het laatste – meer precies, het gaat om de SAGE (Scientific Advisory Group for Emergencies, Duits: Scientific Advisory Group for Emergencies, een adviesorgaan van de Britse regering dat de centrale overheid adviseert in noodsituaties).

Ik beweer dat de SAGE twee absoluut centrale en onjuiste aannames heeft gedaan over het gedrag van het SARS-CoV-2-virus en hoe het interageert met het menselijke immuunsysteem op zowel individueel als populatieniveau – en tragisch tot op de dag van vandaag De dag gaat verder.

Ik zal laten zien waarom je, door je aan te sluiten bij SAGE en deze twee aannames te accepteren, moet gaan geloven dat de pandemie nog maar net is begonnen en dat waarschijnlijk honderdduizenden mensen zich zullen aansluiten bij degenen die al zijn overleden. Ik kan me in deze situatie met iedereen inleven. Het moet je tot wanhoop drijven als politici niet doen wat hen wordt aangeraden.

Als u, net als ik, zeker weet dat de pandemie als een gruwelijke volksgezondheidsgebeurtenis in het VK bijna voorbij is, deelt u waarschijnlijk mijn pure verbazing en frustratie dat SAGE, de regering en 99 procent van de media de fictie hooghouden dat we zijn we waren nog steeds in de grootste noodsituatie op het gebied van gezondheid in decennia. Ik heb al in detail over het evenement geschreven (Yeadon et al, 2020). Het sterftecijfer in Groot-Brittannië in 2020, voor de bevolking gecorrigeerd, staat op de achtste plaats in de afgelopen 27 jaar. Qua sterfte was het geen ongebruikelijk jaar.

Naar mijn mening was de SAGE vreselijk nalatig en zou het in een geschikte vorm moeten worden opgelost en hervormd.

Cruciaal is dat ik zal aantonen dat, omdat het aandeel van de bevolking dat nog steeds vatbaar is voor het virus nu te klein is om een ​​groeiende uitbraak van nationale omvang te ondersteunen, de pandemie praktisch voorbij is en voor de goed functionerende National Health Service (NHS, Britse gezondheidszorgsysteem) is eenvoudig te beheren. Dienovereenkomstig moet het land de mogelijkheid krijgen om onmiddellijk weer normaal te leven.

achtergrond

Een beetje achtergrondinformatie. In het voorjaar werd als staatsgeheim verhandeld wie de leden van de SAGE zijn. Eindelijk werd de compositie onthuld. Ik moet zeggen dat ik persoonlijk teleurgesteld was. Ik heb gekeken naar de verdiensten van alle leden. Er waren geen klinische immunologen. Niemand met een diploma in biologie en een postdoctorale kwalificatie in immunologie. Zeker, een paar doktoren.

Een paar mensen uit de sociale wetenschappen, waaronder sociologen, economen, psychologen en politicologen. Geen klinische immunologen. Van die in overvloed – zeven in totaal – waren wiskundigen. Deze vormden de modellengroep. Het waren hun resultaten die te wijten zijn aan de pijn van de bevolking in de afgelopen zeven maanden of zo.

Ik kan niet genoeg benadrukken hoe belangrijk het is dat wanneer je het woord “model” hoort, je vraagt ​​wie de expertise heeft over de kwestie die gemodelleerd moet worden. Je profiteert niet van het feit dat de modelleurs serieus en briljant zijn als ze geen eersteklas experts zijn op het gebied van het te modelleren fenomeen. U kunt er zeker van zijn dat modellen toekomstscenario’s zullen opleveren – voorspellingen, zo u wilt. Als de modellen zijn gemaakt door mensen die geen experts zijn in het onderwerp dat wordt gemodelleerd, dan weten ze niet of ze het model verkeerd hebben geconstrueerd.

De resultaten zijn neutraal voor experts, maar ze hebben een macht verworven die onevenredig is. Ik denk dat ik begrijp waarom dat zo is. Laten we teruggaan naar deze mensen van vóór de Renaissance. In onzekere tijden werden degenen die beweerden expertise te hebben in het gebruik van bloedzuigers en het interpreteren van de kleur van gal, erg belangrijk. Ze worden tot op zekere hoogte beschouwd als tovenaars van de moderne tijd. Kortom: men gelooft dat ze zieners zijn – degenen die de toekomst kunnen voorspellen.

Trouwens, toen ik vice-president was van onderzoek naar luchtwegaandoeningen en geneesmiddelenontwikkeling, had ik de pech dat ik gedwongen werd om een ​​paar jaar te werken met een groep modelbouwers die door goedgelovig senior management aan boord was gebracht. Ze beweerden dat ze enkele pathologische ziekteprocessen konden modelleren en, vanwege de inzichten die hun modellen verschaften, me nieuwe en effectieve manieren lieten zien om moeilijke aandoeningen aan te pakken, zoals ernstige astma, idiopathische longfibrose en dergelijke. Ik rook het gebraad. Ik heb vele dagen met hen doorgebracht.

Ik vroeg: “Hoe weet u dat uw model rekening houdt met alle belangrijke biologische processen die bijdragen aan het resultaat, de klinische toestand van de patiënt?” Geen antwoord. Ik vroeg ook: “Hoe weet je welke uitgangsconditie je moet nemen voor wat volgens jou de belangrijkste variabelen zijn?” Nogmaals, ze konden geen adequaat antwoord geven. Ik vertelde hen dat als ik, als empiristen, mijn zorgen opzij zou zetten en met de stroom mee zou gaan, we gedurende een decennium niet zouden weten of dit de juiste beslissing was. Stilte. Ik dacht niet dat ze veel hielpen. Ik hoop dat ik niet al te bekrompen was. Maar alle teamleden, voornamelijk wiskundigen en programmeurs, waren slim, serieus en geloofden echt dat ze konden helpen. Dit is een les die ik nooit ben vergeten.

Fouten in de Imperial College-modellen

Ik ga jullie de twee absoluut fatale misvattingen in het beruchte Imperial College-model laten zien. Er kunnen andere zwakke punten zijn, maar die twee alleen zijn voldoende om te verklaren waarom SAGE denkt dat het dak valt, terwijl solide wetenschap – de empirische gegevens – iets heel anders zegt. Ik geloof dat we alle lopende maatregelen kunnen en moeten opheffen, zeker overal ten zuiden van de Midlands. Het zou waarschijnlijk overal in orde zijn, maar het zou een overbodige strijd worden en het zou alleen maar afbreuk doen aan de kracht van mijn betoog.

Wat zijn de twee aannames? Ze zijn zo eenvoudig en zo verleidelijk dat u dit misschien twee keer moet lezen.

Als je niet in staat bent jezelf door dit alles heen te kwellen, bekijk dan de twee onderstaande grafieken.

Ten eerste, aangezien SARS-CoV-2 een nieuw virus is, heeft Imperial College ervoor gekozen te veronderstellen dat “het niveau van reeds bestaande immuniteit in de populatie in wezen nul is”. Met andere woorden: “100 procent van de bevolking was aanvankelijk vatbaar voor het virus.”

Het zal u vergeven als u denkt dat dit zeker niet belangrijk is en meer onderwerp van wetenschappelijk debat dan centraal en beslissend. En is het niet redelijk om zo te denken? Ik ben bang dat het belangrijk is, heel belangrijk. Het is ook niet redelijk om op die manier te denken. Ik kom onmiddellijk op deze eerste aanname terug.

Daarvoor was echter de tweede fatale veronderstelling dat de modelcomputers het percentage van de geïnfecteerden tot nu toe zouden kunnen bepalen door het deel van de bevolking met antilichamen in het bloed te volgen. Deze waarde is ongeveer 7 procent.

Maar dat kan toch niet zo belangrijk zijn? En is het toch niet waar? Nogmaals, het spijt me de lezer te moeten informeren dat het absoluut centraal staat. En nee, het is niet waar.

Dr. Yeadon heeft het vatbare deel van de bevolking in diagram 2 aangepast van <30 procent tot <40 procent.

Deze diagrammen beweren niet dat ze wiskundig perfect zijn, omdat het niet mogelijk is om alle fijne kneepjes van de situatie uit te drukken. We weten bijvoorbeeld dat jonge kinderen zelden ziek worden van het virus en dat het slechte vectoren lijken te zijn. De waarde van 10 procent dekt twee derde van degenen tussen de 0 en 11 jaar. Het reeds bestaande immuniteitssegment is afkomstig van werk dat uitsluitend met volwassen vrijwilligers is uitgevoerd – kinderen werden niet opgenomen in de schatting van de populatie met reeds bestaande immuniteit.

Deze grafieken suggereren dat de veronderstelling van de SAGE dat 93 procent nog steeds vatbaar is, volledig in tegenspraak is met gegevens van ’s werelds beste wetenschappers, die aantonen dat het resterende deel van degenen die vatbaar zijn voor het virus minder dan 40 procent is. De populatie als geheel bevindt zich dus onder de zogenaamde “kudde-immuniteitsdrempel”. De pandemie is vrijwel voorbij, met uitzondering van kleine, zichzelf beperkende uitbraken die binnenkort zullen afnemen.

De twee verkeerde aannames

Voordat ik terugga op het wetenschappelijke bewijs dat de modelbouwers twee belangrijke misvattingen hebben gemaakt, laten we eerst de beleidsimplicaties van het accepteren van deze misvattingen doornemen.

De eenvoudigste manier om te laten zien waarom dit relevant is, is door te verwijzen naar een eenvoudige afbeelding (zie diagram 1). Laten we voor illustratieve doeleinden de eerste veronderstelling van de SAGE accepteren. Het cirkeldiagram vertegenwoordigt 100 procent van de Britse bevolking, allemaal vatbaar voor infectie met het nieuwe virus. Elke geïnfecteerde persoon kan verschillende anderen in de omgeving infecteren. Dit zou gemakkelijk zijn aangezien iedereen ontvankelijk is.

Laten we nu de tweede veronderstelling van SAGE toepassen dat ongeveer 7 procent van de Britse bevolking antistoffen in hun bloed heeft (NHS, augustus 2020). Het is zeker logisch om te accepteren dat “meer dan 90 procent van de Britse bevolking vatbaar blijft voor het virus”, zoals in de laatste SAGE-rapporten staat (SAGE, 21 september 2020). Voor alle praktische doeleinden is er niet veel veranderd. 93 procent is vrij dicht bij 100 procent.

Als ik als wetenschapper bijvoorbeeld 7 procent van een enzym had geblokkeerd dat het ene biochemische molecuul in het lichaam omzet in een ander, zou ik geen sterke reactie van de patiënt verwachten. En dat is eigenlijk wat SAGE de regering achter de schermen vertelt, en ook wij allemaal, op de radio en op het televisienieuws.

De bewering van SAGE-adviseurs dat zoveel sterfgevallen (43.000) het gevolg waren van zo weinig infecties (4,7 miljoen), impliceert dat ze een sterftecijfer (IFR) van 0,9 procent accepteren. Maar John Ioannidis, de leider op dit gebied, heeft zojuist de resultaten van zijn uitgebreide wereldwijde enquête gepubliceerd en is tot de conclusie gekomen dat de beste schatting de IFR op ongeveer 0,2 procent zet (Ioannidis, 2020).

SAGE’s schatting van de dodelijkheid is sinds februari niet naar beneden bijgesteld. Het staat niet centraal in onze gedachten, dus ik laat het daarbij. Ik zal echter zeggen dat de geschiedenis laat zien dat schattingen van de dodelijkheid van een nieuw besmettelijk agens gedurende de hele gebeurtenis altijd overschat werden. Dit gebeurt voornamelijk omdat we het aantal besmette mensen dat geen of lichte symptomen heeft onderschatten en ook omdat echt serieuze mensen er de voorkeur aan geven om het voorzorgsprincipe te kiezen.

Als het voorzorgsprincipe tot het uiterste wordt doorgevoerd, zoals SAGE herhaaldelijk heeft gedaan, leidt het tot “bijkomende schade”. Degenen die niet in het model zijn opgenomen, worden volledig buiten beschouwing gelaten en het kan niemand schelen wat er met hen gebeurt als gevolg van de effecten van het model en de politieke reactie erop. Op deze manier wordt het voorzorgsbeginsel ethisch verschrikkelijk.

Ik zal je nu uitleggen welke echte waarden volgens mij moeten worden gebruikt voor deze twee aannames. Dan zal ik je laten zien hoe dit radicaal van positie verandert. Als ik gelijk heb, zal de pandemie nog maar een paar weken duren en heeft ze overal in het zuiden van de Midlands gegeten, mogelijk met uitzondering van Wales – ik heb de ontwikkeling van de pandemie daar niet voldoende gevolgd om te beoordelen.

Ik zal ook een paar toetsstenen geven voor mijn eigen functie, omdat, zoals ik al zei, de toereikendheid en volledigheid van een theorie kan worden getest door te kijken of de voorspellingen die het doet ook echt uitkomen. Als de voorspellingen overeenkomen met de waargenomen realiteit, zou ik aannemen dat zowel wetenschappers van alle niveaus als oplettende leken zullen gaan denken: “Deze concurrerende visie zou echt waar kunnen zijn, en als dat zo is – dat betekent niet heel veel van wat wat we doen moet worden heroverwogen? ‘Dat is mijn oprechte hoop en de enige reden waarom ik dit doe.

De eerste verkeerde aanname

We komen tot de eerste acceptatie van de SAGE. Ik vond het belachelijk om te zeggen, omdat het een nieuw virus was, dat niemand in de bevolking immuniteit had en dus aanvankelijk 100 procent van de bevolking er vatbaar voor was.

Dit is belachelijk, want hoewel SARS-CoV-2 eigenlijk nieuw is, zijn coronavirussen dat niet. Er bestaat niet zoiets als een “virus zonder voorganger”. U herinnert zich minstens twee toen nieuwe coronavirussen in het recente verleden: SARS in 2003 en MERS in 2012 (Zhu et al., 2020). Hoewel ze zich niet wereldwijd hebben verspreid, lijken ze erg op SARS-CoV-2 op zowel het genetische sequentieniveau als het structurele niveau.

Maar er komt veel meer bij kijken dan alleen deze beruchte coronavirussen. Om redenen die ik niet begrijp, gezien het belang van wat ik je ga vertellen, heeft geen van de zogenaamde medische correspondenten en wetenschapsjournalisten op radio en televisie – althans voor zover ik weet – ooit gesproken over de vier endemische coronavirussen die verkoudheid veroorzaken.

Het is goed bekend bij artsen en wetenschappers die zelfs maar een korte tijd hebben besteed aan het bestuderen van de wetenschappelijke literatuur dat er ten minste vier coronavirussen vrij circuleren in het VK en elders waar ze zijn bestudeerd. Ze hebben namen: OC43, HKU1, 229E en NL63 (Zhu et al., 2020). Ze werden ongeveer 55 jaar geleden ontdekt en aangezien het seizoensgebonden virussen zijn – om redenen die nog niet volledig worden begrepen – registreren sommige wetenschappers hun jaarlijkse komen en gaan.

Overigens, aangezien het spike-eiwit, dat uniek is voor coronavirussen, maar wijdverspreid is binnen de familie, kan elke PCR-test die vertrouwt op primers die overeenkomen met de sequenties die coderen voor het spike-eiwit, heel gemakkelijk kruisreageren en bijdragen. Detecteer en bewijs aan elke SARS-CoV-2 die een gewone coronakoudheid heeft op het moment van bemonstering (vergelijk het technische gegevensblad van Cepheid Innovation)

Deze vier coronavirussen vertegenwoordigen echter slechts een handvol van deze letterlijk grote aantallen respiratoire virussen, die samen tussen een kwart en een derde van de zogenaamde verkoudheid veroorzaken (Gupta, 2020). Symptomen van infectie met een van deze coronavirussen veroorzaken de symptomen die men zou verwachten bij het oplopen van een bovenste luchtweginfectie of verkoudheid.

Sommige mensen vertonen echt lichte of geen symptomen. Sommigen worden erg verkouden en het duurt een paar weken om er vanaf te komen. Helaas sterven sommige oudere en reeds zieke mensen aan wat niets anders doet dan verkoudheid bij jongere, gezondere mensen.

Mijn mening, en die van talloze excellente onderzoeksgroepen over de hele wereld, is dat veel mensen met een voorgeschiedenis van infectie met een of meer van deze endemische, verkoudheid veroorzakende coronavirussen een levenslange en robuuste immuniteit hebben, niet alleen tegen deze virussen, maar ook tegen nauw verwante virussen. SARS-CoV-2 is zo’n nauw verwant virus.

Let op de gelijkenis van sommige van deze virussen: SARS-CoV-2 is 80 procent identiek aan SARS op genniveau, en de fusiesubeenheid van al deze verkoudheid coronavirussen vertoont een hoge mate van consistentie met de equivalente sequentie in SARS-CoV-2 (Zhu et al., 2020). Bij het onderzoeken van deze specifieke informatie kwam ik wetenschappers tegen op discussieforums.

Een van hen speculeerde, als reactie op nieuwe bevindingen dat immunologen SARS-CoV-2 reactieve T-cellen ontdekten bij patiënten die nooit aan het virus waren blootgesteld, dat differentiële blootstelling en immuniteit tegen verkoudheid coronavirussen een rol speelden bij de ziekte. Gevoeligheid voor het nieuwe virus kan een rol spelen. Mijn inzicht is niet nieuw. Wat me verbaast is dat niemand die de regering adviseerde iets met deze informatie heeft gedaan.

Als doorgewinterde levenswetenschapper had ik voorspeld, zelfs voordat er enig experiment was gedaan, dat degenen die besmet waren met een van deze verkoudheid veroorzakende coronavirussen nu een zekere mate van resistentie zouden hebben – laten we het immuniteit noemen – tegen infectie met nauw verwante virussen.

Het is tenslotte omdat dit de manier is waarop de ongelooflijke moleculaire machinerie die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem vormt, werkt. Ik beweer dat het niet verwachten van dergelijke crossovers betekent dat het gebrek aan begrip dat nodig is om een ​​model te bouwen dat betrouwbaar genoeg is om te worden gebruikt, opnieuw blootlegt. Ik zal niet proberen in detail in te gaan op al het bewijs; ze zijn echter beschikbaar via de referentie van mijn eerdere, gedetailleerde artikel (Yeadon et al., 2020).

Kortom, verschillende onderzoeksgroepen in Europa en de VS hebben aangetoond dat niet minder dan 20 procent en niet meer dan 80 procent – met een accumulatie van 30 procent – een robuuste T-celrespons had op SARS-CoV-2 in hun bloed, VOORDAT het virus hun land bereikte. Meer recentelijk werd een fantastisch stuk onderzoek gepubliceerd in Science , een van de twee toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften, waarin werd uitgelegd hoeveel mensen eerder immuniteit hadden tegen SARS-CoV-2, hoewel hun immuunsysteem nog nooit met dit specifieke nieuwe virus is geconfronteerd (Mateus et al., 2020).

In wezen gebruikte dit laatste werk een aantal delen van verkoudheid coronavirussen om te testen of ze T-cellen zouden activeren. Zij deden het. En de onderdelen die dit het beste deden, waren de exacte delen van de gemeenschappelijke structuur die elk van hen deelt met SARS-CoV-2. Ik zou het als volgt willen uitleggen: “Nee, deze mensen hebben nog nooit contact gehad met SARS-CoV-2, maar ze worstelden met enkele van hun neven en nichten en wonnen.” Je immuunsysteem zal deze ontmoetingen nooit vergeten. Nogmaals, zo werkt het, daar bestaat geen serieuze twijfel over.

Dit is zonder twijfel relevant. De aard van de reacties was vergelijkbaar met het type reactie dat werd waargenomen bij mensen die een paar jaar eerder waren gevaccineerd en vervolgens werden uitgedaagd door wat er in het vaccin zat. Er is een studie gedaan om te zien of de immuniteit aanhield. Afzonderlijk werd aangetoond dat een groep mensen die rond 2003 met SARS was geïnfecteerd, 17 jaar later nog steeds een robuuste T-celreactie op dit virus had (Le Bert et al., 2020).

Magisch genoeg hadden dezelfde mensen die 17 jaar eerder van SARS waren hersteld, ook T-cel-immunoreactiviteit tegen het nieuwe virus dat hun lichaam nog nooit was tegengekomen. Dit is te vinden in Nature , de andere van de twee beste wetenschappelijke tijdschriften. Dat is niet eens verwonderlijk voor mensen met mijn opleiding.

Hoewel er meerdere verdedigingslinies zijn in het immuunsysteem, zoals aangeboren immuniteit, antilichamen en T-cellen, is het bekend dat T-cellen centraal staan ​​bij het reageren op respiratoire virussen. Virussen schaden u door toegang te krijgen tot de binnenkant van uw cellen. Je bent dan buiten het bereik van antilichamen, dat zijn hele grote moleculen die niet in de cel kunnen komen. Uw lichaam heeft een zeer specifieke manier om virale infecties te herkennen, en T-cellen vormen de kern van dit afweermechanisme.

Ik erken dat sommige mensen nog steeds hun twijfels zullen uiten over de bewering dat een aanzienlijke minderheid van mensen reeds bestaande immuniteit tegen SARS-CoV-2 had – en nog steeds heeft.

Toch ben ik er absoluut zeker van dat elke wetenschapper met een goed begrip van het menselijke immuunsysteem en onze reacties op respiratoire virussen het ermee eens zal zijn dat “deze gegevens belangrijk zijn”. Zou ik het anders formuleren en in plaats daarvan vragen: “Gezien dit onderzoek van vooraanstaande klinische immunologen over de hele wereld die onafhankelijk tot dezelfde conclusies kwamen, denk dan dat we het risico kunnen lopen het te negeren en aan te nemen dat niemand er resistent tegen is. Virus? ”Je zou antwoorden met een simpel“ nee ”.

Ik ben ervan overtuigd dat ik meer dan voldoende bewijs heb aangedragen dat een aanzienlijk deel, namelijk 30 procent van de bevolking, het jaar 2020 is begonnen gewapend met T-cellen die hen ondanks hen kunnen verdedigen tegen SARS-CoV-2. nooit dit virus tegengekomen. Dat komt omdat ze eerder waren geïnfecteerd met een van de meest voorkomende coronavirussen die verkoudheid veroorzaken. De wijze nam naïef ten onrechte aan dat “iedereen ontvankelijk is”.

De tweede verkeerde veronderstelling

Ik kom nu op de tweede veronderstelling. Bedenk dat SAGE ervan uitgaat dat minder dan 10 procent van de bevolking besmet is met SARS-CoV-2. Waarschijnlijk is de reden dat ze dit zeggen omdat dit het deel van de bevolking is van wie bloedseroprevalentieonderzoeken antilichamen tegen het virus hebben gevonden (NHS, aug.2020).

Ik kon niet geloven dat ze serieus konden aannemen dat dit een bruikbare maatstaf was voor het aantal geïnfecteerden. Ik zeg dit omdat het algemeen bekend is dat niet elke persoon die is geïnfecteerd met een respiratoir virus antilichamen begint te produceren. En veel mensen die eerder immuniteit hebben gehad, raken sowieso nooit besmet.

We weten dat bijna iedereen die erg ziek was en in het ziekenhuis lag, antilichamen produceerde, soms in die mate dat ze maanden later detecteerbaar waren. Maar degenen die mildere reacties op het virus vertoonden, produceerden niet allemaal antilichamen. Degenen die dat wel deden, produceerden kleinere hoeveelheden en vaak verdwenen ze binnen enkele weken. Degenen die geen of slechts milde symptomen hadden, ontwikkelden vaak helemaal geen antilichamen.

Het is echter opmerkelijk dat alle onderzochte mensen deze T-cellen in hun bloed hadden die een reactie op SARS-CoV-2 konden opwekken. Ze waren allemaal immuun geworden voor het virus, ook al hadden ze niet allemaal circulerende antilichamen. Ik kan deze bewering doen vanwege de recent geschatte 750 miljoen mensen die zijn besmet door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), bijna geen daarvan is opnieuw besmet.

Ja, een handjevol lijkt opnieuw besmet te zijn. Maar merk op dat een veel groter deel dan een handvol van de driekwart miljard mensen verschillende immunodeficiënties heeft. Dit zijn absolute uitschieters. Het is een feit dat mensen zichzelf niet opnieuw infecteren. Dat is normaal. Nogmaals: zo werkt het immuunsysteem. Als dat niet zo was, zouden we hier niet zijn. Vergelijk Burgess et al. (2020) voor meer details.

Terug naar het kleine percentage mensen dat na infectie antistoffen aanmaakt. Nogmaals, dit is geen verrassing voor klinische immunologen en mensen met een goed begrip van het immuunsysteem van zoogdieren. Overweeg het volgende: Grote aantallen jonge, gezonde mensen hoeven niet het langzame, complexe en energie-intensieve proces van antilichaamvorming te doorlopen. Ze gebruiken andere wapens van het immuunsysteem, zoals het zogenaamde aangeboren immuunsysteem, om het virus te bestrijden. Hun lichamen voelden de indringer zorgvuldig aan en zorgden ervoor dat T-cellen dit voor de toekomst onthouden. Maar het was voor deze mensen gemakkelijk om van het virus af te komen zonder een spoor achter te laten in de vorm van antilichamen.

Hieruit kunnen we concluderen dat de SAGE ten onrechte uitgaat van het percentage seroconversie (antilichamen) als een betrouwbare gids voor het aandeel van de bevolking dat al is geïnfecteerd. Dit is echt een vreselijke fout, een die alleen gemaakt kon worden als gevolg van de ontoereikende kwalificaties van de leden van de SAGE. Het spijt me, maar ik moet het zo zeggen. Ze hadden te veel wiskundigen en niemand met de juiste ervaring om de gegevens van veldwerk te interpreteren. Afgezien daarvan is het enige dat we kunnen zeggen over de voortgang van de pandemie dat het percentage geïnfecteerde mensen NIET 7 procent is.

Het is belangrijk om een ​​schatting te krijgen van dit ontbrekende aantal. Als de SAGE gelijk heeft, zijn er meer mensen ontvankelijk en in gevaar dan ik zeg. Welk deel was werkelijk besmet? Er is geen gemakkelijke manier om erachter te komen. Toch heb ik twee redelijk onafhankelijke methoden gebruikt om het te schatten, en ik ben opgelucht en blij dat ze vergelijkbare schattingen geven.

In het algemeen geldt dat als iemand echt geen grootheid kent maar voor een bepaald doel een schatting moet aannemen, het in het algemeen waar is dat de ideale manier om dat te doen is door methoden te gebruiken waarvan de nauwkeurigheid of fouten niet onderling afhankelijk zijn. Als iemand vergelijkbare antwoorden krijgt, wordt dit meestal gezien, zo niet als bewijs, in ieder geval als een sterke aanwijzing dat het antwoord in de juiste orde van grootte is. Dit geldt met name wanneer voorspellingen op basis van de schattingen ook correct blijken te zijn. Dat is bij deze gelegenheid waar, dus ik heb er alle vertrouwen in dat mijn inschatting juist is.

Hoeveel mensen waren echt besmet?

De eerste manier om het percentage van de bevolking dat is geïnfecteerd met SARS-CoV-2 te schatten, is door de nogal akelige manier te gebruiken om terug te tellen vanaf wat bekend staat als Infectious Mortality (IFR). De IFR is een onvolmaakt hulpmiddel, maar als we een perfecte dwarsdoorsnede van de populatie opnemen, roept dat de vraag op hoeveel infecties statistisch gevolgd worden door de dood.

De IFR wordt letterlijk berekend door tientallen onderzoeksgroepen over de hele wereld. Sommigen hebben een stad nauwlettend gevolgd tijdens de pandemie, zodat ze goed kunnen zien hoeveel mensen er in de loop van de tijd zijn besmet. Ze weten duidelijk hoeveel van degenen die stierven positief testten.

Uit recensies van deze onderzoeken concludeer ik dat 0,2 procent een goede schatting is (Ioannidis, 2020). Stel je een IFR van 0,1 procent voor om de rekenkunde eenvoudig te houden. Dit is hetzelfde als zeggen dat één op de 1.000 perfect representatieve mensen na infectie zal overlijden. In dit gedachte-experiment werden 43.000 sterfgevallen – ongeveer het aantal van degenen die in Groot-Brittannië zijn overleden door of met SARS-CoV-2 – voorafgegaan door 43 miljoen infecties.

Een IFR van 0,2 procent betekent dat 1 op de 500 geïnfecteerde mensen overlijdt, en dat betekent dat 21,5 miljoen mensen besmet zijn geraakt. Dat is 32 procent van onze 67 miljoen inwoners. Die schatting is misschien een beetje hoog, maar ik ben er zeker van dat het een stuk dichter bij de echte cijfers ligt dan de 7 procent van de SAGE.

Er is een andere, meer geïmproviseerde methode die u kan helpen zien wat een andere benadering kan doen. Ik zei eerder dat niet elke infectie leidt tot de productie van antistoffen. We weten zeker dat de 7 procent van SAGE een substantiële onderschatting is.

Ik heb dit punt de afgelopen maanden met een aantal wetenschappers besproken. We waren het erover eens dat hoewel minstens 7 procent besmet was, de meerderheid van die 7 procent het ernstigst ziek was. We schatten dat er voor elk van hen tussen de twee en drie anderen zullen zijn die matige symptomen hebben gehad – lagere niveaus van antilichamen, waarvan de meeste zijn gedaald – of milde symptomen, indien aanwezig, met zeer weinig of geen antilichamen , en deze mensen worden allemaal over het hoofd gezien in serologische onderzoeken.

Hierdoor kan ik de onbewerkte 7 procent voorzichtig omzetten in waarden tussen 21 procent en 28 procent, drie of vier keer de basiswaarde. Ondanks deze numerieke gymnastiekoefeningen, die naar mijn mening methodologisch niet onredelijk zijn, komt het resultaat heel goed overeen met de schatting bepaald door de IFR-methode.

Ik geloof dat ik met behulp van twee onafhankelijke methoden heb aangetoond dat de schatting van de SAGE van het deel van de bevolking dat al besmet was met SARS-CoV-2 een grove en amateuristische onderschatting is en dat een meer realistische schatting in de middelste 20 tot 30 procent lager is. Bereik is gelokaliseerd.

herhaling

Laten we samenvatten. De SAGE zegt dat iedereen ontvankelijk is geweest en dat slechts 7 procent besmet is geraakt. Ik vind dat letterlijk ongelooflijk. U hebt alle precedenten op het gebied van immunologisch geheugen tegen respiratoire virussen genegeerd. U hebt ofwel het uitstekende kwaliteitswerk van talrijke klinische immunologen van wereldklasse genegeerd, die aantonen dat ongeveer 30 procent van de bevolking eerder immuniteit had.

Ze hadden ook uit de groep van “vatbare” de grote subgroep van de jongste kinderen die niet lijken te zijn geïnfecteerd moeten worden verwijderd, waarschijnlijk omdat hun onrijpe biologie ervoor zorgt dat hun cellen minder van de piekproteïne-receptoren tot expressie brengen die bekend staan ​​als ACE2. Ik ging er niet van uit dat niet alle jonge kinderen betrokken zijn bij het overdrachtsproces, maar ik geloof wel dat een waarde van tweederde zeer conservatief is. Maar het is sowieso niet essentieel.

De SAGE heeft dus aantoonbaar ongelijk met een echt kritische variabele: je hebt geen eerdere immuniteit aangenomen, hoewel de gegevenssituatie duidelijk wijst op een waarde van rond de 30 procent en bijna 40 procent, als je enkele jonge kinderen meetelt die technisch meer ‘resistent’ zijn dan Zijn “immuun”.

Wat betreft de tweede veronderstelling: ik ben ervan overtuigd dat ik systematisch hun overtuiging heb verbroken dat slechts 7 procent besmet was. Ik heb niet alleen de waarde ervan weggegooid, ik heb ook geprobeerd hem te vervangen. En ik heb dit gedaan met behulp van twee onafhankelijke methoden, die een convergente waarde hebben gegeven. Geen 7 procent was besmet; volgens deze twee methoden ligt de waarde eerder ergens tussen het middelste bereik van 20 procent en het onderste bereik van 30 procent.

Waar gaat de “tweede golf” naartoe?

Waar leiden de bevindingen ons naartoe? SAGE beweert dat de pandemie nog maar net is begonnen. Dat is natuurlijk merkbaar onzin. Zelfs leken kunnen zien dat dit een heel vreemde bewering is. Het is gewoon een respiratoir virus. Ja, het is nieuw, maar hoewel het een iets hogere dodelijkheid lijkt te hebben dan de gemiddelde seizoensgriep, is het niet dodelijker dan de griep in zijn slechtste jaren. En, zoals bij alle eerdere respiratoire virussen, komt het, velen doen het slecht, en helaas sterven er sommigen, meestal degenen van gevorderde of zeer hoge leeftijd en degenen die al chronisch zijn, en dan neemt het af.

Zoiets is nog nooit gebeurd, deels omdat dit de eerste “pandemie op sociale media” is. Elke minuut zijn mensen geïnteresseerd in dingen die de meerderheid van hen anders niet eens zou opmerken als een van hun familieleden of zijzelf er helaas niet voor bezweek. Zoals Dr. John Lee zei onlangs: “Het hele COVID-drama is eigenlijk meer een bewustmakingscrisis van wat virussen normaal doen dan een crisis veroorzaakt door een abnormaal dodelijke nieuwe ziekteverwekker” (Lee, 2020).

Ik geloof echter dat Dr. Lee gaat niet ver genoeg. We staan ​​al maanden onder de bevelen van deze totaal incompetente groep onverantwoordelijke wetenschappers en modelleurs. Gedurende deze tijd hebben ze de samenleving op talloze manieren binnenstebuiten gekeerd. We lopen nu met maskers rond! Degenen onder ons die de praktische uitdagingen hebben bestudeerd om geïnhaleerde medicatie op de juiste plaats in de longen van de patiënt te krijgen – bijvoorbeeld om astma te behandelen – weten maar al te goed dat zulke dunne stukjes stof de overdracht van respiratoire virussen absoluut niet voorkomen ( Macintyre et al., 2015).

Het lijkt verkeerd begrepen te worden dat de “hiërarchie van medisch bewijs” de resultaten van een goed uitgevoerde, gerandomiseerde klinische studie niet opheft door u een video te laten zien van stoom die rond iemands hoofd beweegt.

Maar de belangrijkste reden waarom de pandemie niet is verdwenen, is omdat SAGE zegt dat dit niet het geval is. Ernstig. Het is praktisch verdwenen. Veel NHS-trusts hadden wekenlang geen sterfgevallen of slechts een paar sporadische sterfgevallen. Ik zei eerder dat een correcte en adequate theorie toetsbare voorspellingen mogelijk maakt. Laten we er enkele bekijken op basis van de waarden die ik heb gelezen uit het percentage van de bevolking dat ontvankelijk was en het percentage dat was geïnfecteerd.

Als je de waarden accepteert, waarvan ik hopelijk met succes heb bewezen dat ze realistischer zijn dan die aangenomen door SAGE, kun je het cruciale verschil zien, zoals het cirkeldiagram laat zien (zie figuur 2). Het resterende deel van de bevolking dat alsnog besmet zou kunnen raken, betrokken is bij het overdrachtsproces en mogelijk ziek wordt en overlijdt, is nu erg klein, zeker onder de 40 procent en mogelijk minder dan 30 procent.

Als het vatbare deel van de bevolking eenmaal laag genoeg is, waarschijnlijk ergens in het midden van 30 procent waar het nu, zo niet zelfs lager op nationaal niveau, is, is mij verteld dat de bevolking een groeiende uitbraak van de Ziekte niet langer dragen (Lourenco et al., 2020 en Gomez et al., 2020). Als gevolg hiervan neemt het af en verdwijnt het om te worden vervangen door het volgende ademhalingsvirus – misschien griep.

Ik geloof dat dat precies is wat er is gebeurd. Als het op voorspellingen aankomt, is mijn mening over de pandemie dat op nationaal niveau de sterk verminderde populatie van de overgebleven vatbare mensen nu betekent dat we geen nieuwe grote, nationale uitbraak van COVID-19 zullen zien. Virussen maken geen golven. Dat is gewoon een mythe die geworteld is in een gebrek aan begrip van de griep aan het einde van de Eerste Wereldoorlog, een eeuw geleden.

Regionale uitbraken

Mijn perspectief laat echter zien dat kleinere, regionale en zelfbeperkende uitbraken niet alleen mogelijk zijn, maar ook te verwachten. Dit komt omdat het land geen perfecte mengkom is voor mensen. Sommige gebieden werden in het voorjaar extreem zwaar getroffen. Maar niet alles.

Een andere voorspelling is dat de zwaarst getroffen gebieden in het voorjaar niet langer een hoog aantal gevallen en sterfgevallen zullen hebben. Ik verwijs alleen naar Londen; In de lentefase van de pandemie leed de hoofdstad alleen al honderden doden per dag. Het is voorbij nu. Het is hoogst onwaarschijnlijk om opnieuw te beginnen, omdat de betrokken vorm van immuniteit robuust en permanent is.

Een kwetsbare persoon die nu door Londen loopt, loopt veel minder kans om het virus op te lopen dan in de lente, simpelweg omdat ze omringd zijn door veel minder dragers om het van te krijgen. Denk eens even na: dit is precies wat er nu ECHT gaande is in Londen. Daarom zijn de sterfgevallen slechts een fractie van die in de lente. Dit komt overeen met mijn voorspelling. De SAGE zou zeggen dat er niets is veranderd. Blijkbaar deed het.

Een vergelijking van COVID-sterfgevallen in de eerste zes weken van de epidemie met COVID-sterfgevallen in de afgelopen zes weken.

Ik maak nog een prognose: waar we helaas uitbraken meemaken, zullen ze zich veel langzamer ontwikkelen dan in het voorjaar, omdat het voor het virus steeds moeilijker wordt om de volgende geïnfecteerde persoon te vinden. Samen met collega’s hebben we alle beschikbare gegevens zorgvuldig onderzocht – casusnummers, ziekenhuisopnames en sterfgevallen.

We zien dat de helling van de toenemende variabelen, ondanks veel fouten en misschien een beetje onheil – false positives, die mensen definiëren als COVID-19-patiënten die geen overeenkomstige symptomen hadden bij opname en die dagen of weken later een positieve test hadden – is veel minder steil dan in het voorjaar, wat volgens mijn suggestie te verwachten is tegen het einde van een nationale uitbraak (zie de cijfers samengesteld door RuminatorDan hieronder).

Omdat het aandeel mensen dat kan deelnemen aan het infectieproces continu daalt, zal het aantal dat de ziekenhuizen verlaat uiteindelijk groter zijn dan het aantal dat wordt opgenomen. Met elk van deze regionale uitbraken, die incidenteel een voortzetting zijn van de oorspronkelijke gebeurtenis op een lager niveau, voornamelijk onderbroken door zomerweer en misschien deels door restricties, verwacht ik dat de effecten binnen een paar weken zullen pieken en beginnen af ​​te nemen. En dan, nationaal, is het voorbij. Dat lijkt al te gebeuren in Spanje (Our World in Data, OWID).

De SAGE is erger dan alleen maar nutteloos

De SAGE heeft ons niets nuttigs te vertellen. In hun huidige samenstelling zijn modelbouwers ongepast oververtegenwoordigd en is er een fataal tekort aan pragmatische, empirische, door bewijzen geleide, ervaren wetenschappers, met name medische professionals, immunologen en gespecialiseerde generalisten.

Ik ben van mening dat het onmiddellijk moet worden opgelost en opnieuw samengesteld. Ik zeg dit omdat, zoals ik heb laten zien, deze mensen de basisprincipes die nodig zijn om een ​​model te bouwen niet eens begrepen hebben, en omdat hun modellen vaak vreselijk nutteloos zijn (Lee, 2020), een feit dat ze niet begrijpen lijken op de hoogte te zijn. Hun rol is te belangrijk om ze een tweede kans te geven.

Het is onwaarschijnlijk dat ze hun denken zullen herzien, zelfs als ze beweren dat ze hun model nu hebben gecorrigeerd. Het niveau van incompetentie dat aan het licht komt in de fouten die ik heb ontdekt, fouten die indirect het leven hebben gekost aan duizenden mensen door ongepaste “acties” om redenen die te voorkomen zijn die geen verband houden met COVID-19, is absoluut onvergeeflijk.

Als particulier brand ik van woede over de schade die ze dit land hebben aangericht. We zouden meer oprechtheid en bekwaamheid moeten eisen van degenen die zijn gekozen of aangesteld om met die aspecten van het leven om te gaan die we zelf niet kunnen regelen. De SAGE is ofwel hopeloos incompetent of oneerlijk geweest.

Ik ken een paar SAGE-leden persoonlijk, en met de enige uitzondering van één naamloos persoon, is het een understatement om te zeggen dat ik diep teleurgesteld ben. Ze hebben goedbedoelde en, naar het blijkt, correcte adviezen van ten minste drie Nobelprijswinnaars afgewezen, die hen allemaal hebben geïnformeerd dat hun model ernstig en zelfs fataal gebrekkig was. Hoewel dit misschien niet de krantenkoppen heeft gedomineerd, weet iedereen in de wetenschappelijke gemeenschap dit en dat de ongepaste reacties van de SAGE schandalig zijn. Ik vertrouw ze niet, en jij ook niet.

Geen vaccin nodig

Er is absoluut geen vaccin nodig om de pandemie te beëindigen. Ik heb nog nooit zoveel onzin over vaccins zien praten. U vaccineert geen mensen die geen risico lopen op een ziekte. Evenmin gaan ze miljoenen fitte en gezonde mensen vaccineren met een vaccin dat niet uitgebreid op mensen is getest. Ik weet dat veel na dertig jaar in de farmaceutische industrie. En toch zijn dergelijke stappen gaande. Een overweging is dat iedereen die weigert zich te laten vaccineren onder eindeloos huisarrest moet worden geplaatst (Mello et al., 2020).

In sommige landen wordt er gesproken over “geen hechting, geen werk”. Er waren zelfs vacatures geplaatst in de NHS Wales voor mensen om “de vaccinatie van de hele bevolking te controleren”. Een dergelijke suggestie is niet alleen volkomen onnodig, maar ook onwettig als ze onder dwang wordt geïmplementeerd. Ik zou het alleen volledig begrijpen en zou overwegen om in te stemmen met de snelle inzet van een vaccin als het zou gebeuren met volledig geïnformeerde toestemming, en zelfs dan alleen als het werd aangeboden aan de meest kwetsbaren in ons land. Andere suggesties hebben een kwalijke uitstraling en ik zal me er net zo resoluut tegen verzetten als ik de pandemie tot dusver heb gevolgd.

Ik ben geen epidemioloog en ook geen wiskundige. Ik denk echter dat ik een zeer ervaren levenswetenschapper ben die een hoge verantwoordelijkheid heeft gehad in grote organisaties die zijn opgezet om experimentele medicijnen te identificeren en te ontwikkelen. Ik moest van tijd tot tijd grote beslissingen nemen, gebruikmakend van elk greintje ervaring, verbeeldingskracht en vindingrijkheid dat voor mij beschikbaar was, en ik merkte dat ik vaak voor de taak stond om snel een nieuw onderwerp in te lezen en nieuwe concepten uit te proberen en grip moeten krijgen op kennis.

Ik ben altijd een teamspeler geweest en heb geprobeerd met de best mogelijke mensen te werken. Ik heb dit herhaaldelijk gedaan tijdens mijn 30 + -jarige carrière in onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. Tot op de dag van vandaag, tijdens mijn veronderstelde vervroegde pensionering, adviseer ik klanten die nieuwe biotechbedrijven opzetten en die te maken hebben met zeer verschillende ziekten en nieuwe therapeutische benaderingen. Met alle respect, ik zou zeggen dat deze achtergrond mij in een ideale positie heeft gebracht om de uitspraken en aannames van anderen te evalueren en om gedegen wetenschap bij te dragen over complexe onderwerpen, waarvan SARS-CoV-2 er maar één is, misschien vinden zij het ook leuk het belangrijkste werk zijn dat ik ooit heb gedaan.

Het belangrijkste aan deze grafiek is de trendlijn. Het aantal gevallen en sterfgevallen stijgt vier keer zo langzaam als in het voorjaar. Dit bewijst niet dat we de eindtoestand naderen, maar deze observatie is consistent met dit concept.
Met dank aan RuminatorDan voor de analyses en cijfers.

Update: dit artikel is op 21 oktober herzien om het percentage van de Britse bevolking dat nog steeds vatbaar is voor infectie te verhogen van 28 procent tot tussen <30 en <40 procent.

Dr. Mike Yeadon heeft graden in biochemie en toxicologie en een op onderzoek gebaseerd doctoraat in respiratoire farmacologie. Hij heeft meer dan dertig jaar besteed aan het leiden van onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen bij enkele van ’s werelds grootste farmaceutische bedrijven. In 2011 ging hij met pensioen als Vice President en Chief Scientific Officer van Allergies and Respiratory Diseases bij Pfizer. Dat was bij Pfizer de hoogst mogelijke onderzoekspositie op dit gebied. Aangezien Dr. Yeadon verliet Pfizer en richtte zijn eigen biotechbedrijf op, Ziarco, dat in 2017 werd verkocht aan ’s werelds grootste medicijnfabrikant Novartis.

Noot voor de redactie: deze tekst verscheen voor het eerst onder de titel ” What SAGE has got wrong “.

Bronnen en opmerkingen:

Yeadon et al. (2020). “Hoe waarschijnlijk is een tweede golf?” Lockdown Skeptics , 7 september 2020. Bijgewerkt 8 september 2020.
NHS (15 augustus 2020).
SAGE-notulen (21 september 2020), Samenvatting van de effectiviteit en nadelen van verschillende niet-farmaceutische interventies.
Burgess et al. (2020). “Onderschatten we de seroprevalentie van SARS-CoV-2?”, BMJ , 3 september 2020.
Ioannidis, J. (2020). “Wereldwijd perspectief van COVID-19-epidemiologie voor een pandemie met volledige cyclus”, European Journal of Clinical Investment , 7 oktober 2020.
Zhu et al.. (2020). “Van SARS en MERS tot COVID-19: een korte samenvatting en vergelijking van ernstige acute luchtweginfecties veroorzaakt door drie zeer pathogene menselijke coronavirussen”,Ademhalingsonderzoek , 27 augustus 2020.
Cepheid Innovation Technical Datasheet (Xpert Xpress SARS-CoV-2), pagina 32.
Gupta, S. (2020). “Matt Hancock heeft ongelijk over de immuniteit van de kudde”, Unherd , 14 oktober 2020.
Mateus et al. (2020). “Selectieve en kruisreactieve SARS-CoV-2 T-celepitopen bij niet-blootgestelde mensen”, Science , 2 oktober 2020.
Le Bert et al (2020). “SARS-Cov-2 specifieke T-celimmuniteit in gevallen van Covid19 en SARS en niet-geïnfecteerde controles”, Nature , 15 juli 2020.
Lee, J (2020). “De fatale fout die leidde tot lockdowns”, The Spectator , 11 juli 2020.
Macintyre et al. (2020). “Een cluster gerandomiseerde studie van stoffen maskers vergeleken met medische maskers bij gezondheidswerkers”, BMJ Open , 22 april 2015.
Lourenco et al.. (2020). “De impact van gastheerresistentie op de cumulatieve mortaliteit en de drempel van groepsimmuniteit voor SARS-CoV-2”, MedRxIV , 1 oktober 2020.
Gomez et al.. (2020). “Individuele variatie in gevoeligheid voor of blootstelling aan SARS-CoV-2 verlaagt de immuniteitsdrempel van de kudde”, MedRxIV , 21 mei 2020.
Mello, M. et al. (2020). “Garanderen van opname van vaccins tegen SARS-CoV-2”, New England Journal of Medicine , 1 oktober 2020.