Coronavirus-supercomputeronderzoek belooft een verrassend eenvoudige oplossing

Wat als we u vertelden dat het behandelen van het coronavirus net zo eenvoudig kan zijn als het behandelen van griep? Zou dat interessant voor je zijn?

Tegenwoordig lijkt het coronavirus-verhaal natuurlijk meer op The Boy Who Cried “Wolf!”, Maar het wordt zo vaak herhaald dat niemand meer weet wat hij moet geloven als ze daadwerkelijk proberen de enorme hoeveelheden tegenstrijdige gegevens te doorzoeken. media voedt zijn consumenten. Om helemaal eerlijk te zijn, kunnen we niet bepalen of wat u gaat lezen anders is, maar het lijkt ons het beste om het aan te bieden voor persoonlijke studie en analyse.

Medium en Elemental-schrijver Thomas Smith, medeoprichter en CEO van Gado Images, schrijft dat er een supercomputer werd gebruikt om een ​​analyse uit te voeren op het SARS-CoV-2-virus, de besmettelijke veroorzaker van de ietwat dodelijke COVID-19. Ja,  enigszins dodelijk . Veel mensen zijn erdoor getroffen, maar het heeft in de Verenigde Staten meer als een politiek gespreksonderwerp gediend dan als een dodelijk, levensbeëindigend middel.

Tot op heden zijn in de Verenigde Staten 185.747 sterfgevallen geregistreerd als zijnde veroorzaakt door het coronavirus, en we kunnen gerust aannemen dat het virus bij deze sterfgevallen op zijn minst gedeeltelijk de schuld was. Een recent nieuwsbericht dat we hebben besproken, toonde aan dat sommige onderzoeken aangaven dat de overgrote meerderheid van deze sterfgevallen niet  alleen te  wijten was aan de werking van het virus, maar dat het virus mogelijk heeft gewerkt om een ​​andere, gelijktijdig optredende aandoening te verergeren. Dat gezegd hebbende, het aantal dodelijke slachtoffers is aanzienlijk, maar verre van catastrofaal. Het wereldwijde aantal doden is momenteel 863.445 op het moment van schrijven, en we zijn in september, ongeveer de 10e of 11e maand sinds de allereerste gevallen van dit virus in China werden gemeld.

Zoals te zien is, wordt geregistreerd dat de VS verreweg de grootste klap heeft op het gebied van positieve tests, en het sterftecijfer ligt aan de lage kant van de gerapporteerde bereiken over de hele wereld, met ongeveer 3,03% van de positieven die aan de ziekte bezwijken. Sommige landen, zoals Georgië, rapporteren een veel lager sterftecijfer (1,2%) en veel West-Europese landen rapporteren veel hogere cijfers, zoals Spanje (6,0%) of het Verenigd Koninkrijk (12,2%).

De analyse die Thomas Smith beschrijft, werd eerder deze zomer uitgevoerd op de Summit-supercomputer van het Oak Ridge National Laboratory in Tennessee. Het maakte gebruik van gegevens over ongeveer 40.000 genen uit 17.000 genetische monsters en had meer dan een week nodig om zijn programma uit te voeren, waarbij het ongeveer 2,5 miljard mogelijke genetische combinaties analyseerde  . Thomas bespreekt wat er is gebeurd:

Toen Summit werd gedaan, analyseren de onderzoekers d van de resultaten. Het was, in de woorden van dr. Daniel Jacobson, hoofdonderzoeker en hoofdwetenschapper voor computationele systeembiologie bij Oak Ridge, een ‘ eureka-moment’ . De computer had een nieuwe theorie onthuld over hoe Covid-19 het lichaam beïnvloedt: de bradykinine-hypothese . De hypothese biedt een model dat veel aspecten van Covid-19 verklaart, inclusief enkele van de meest bizarre symptomen . Het suggereert ook meer dan 10 mogelijke behandelingen, waarvan er vele al door de FDA zijn goedgekeurd. De groep van Jacobson publiceerde hun resultaten begin juli in een paper in het tijdschrift eLife .

Volgens de bevindingen van het team begint een Covid-19-infectie over het algemeen wanneer het virus het lichaam binnendringt via ACE2-receptoren in de neus (de receptoren waarvan bekend is dat het virus erop gericht is , zijn daar overvloedig aanwezig). Het virus gaat vervolgens door het lichaam. , cellen binnengaan op andere plaatsen waar ACE2 ook aanwezig is: de darmen, nieren en het hart. Dit verklaart waarschijnlijk ten minste enkele van de hart- en GI-symptomen van de ziekte.

Maar zodra Covid-19 zich in het lichaam heeft gevestigd, begint het echt interessant te worden. Volgens de groep van Jacobson tonen de gegevens die Summit analyseerde aan dat Covid-19 niet tevreden is met het simpelweg infecteren van cellen die al veel ACE2-receptoren tot expressie brengen. In plaats daarvan kaapt het actief de eigen systemen van het lichaam en verleidt het het om ACE2-receptoren te reguleren op plaatsen waar ze gewoonlijk tot expressie komen op lage of gemiddelde niveaus , inclusief de longen.

In die zin is Covid-19 als een inbreker die door je ontgrendelde raam op de tweede verdieping glijdt en je huis begint te plunderen. Maar eenmaal binnen nemen ze niet alleen je spullen mee, ze gooien ook al je deuren en ramen open zodat hun medeplichtigen naar binnen kunnen rennen en efficiënter kunnen plunderen.

Het renine-angiotensinesysteem (RAS) regelt vele aspecten van de bloedsomloop, waaronder de hoeveelheid in het lichaam van de chemische stof bradykinine, die normaal gesproken helpt bij het reguleren van de bloeddruk. Volgens de analyse van het team, wanneer het virus de RAS aanpast, zorgt het ervoor dat de mechanismen van het lichaam voor het reguleren van bradykinine in de war raken. Bradykininereceptoren worden opnieuw gevoelig gemaakt en het lichaam stopt ook met het effectief afbreken van bradykinine. (ACE breekt normaal bradykinine af, maar wanneer het virus het downreguleert, kan het dit niet zo effectief doen.)

Het eindresultaat, zeggen de onderzoekers, is om een ​​bradykininestorm los te laten – een enorme, op hol geslagen opeenhoping van bradykinine in het lichaam. Volgens de bradykinine-hypothese is het deze storm die uiteindelijk verantwoordelijk is voor veel van de dodelijke effecten van Covid-19. Het team van Jacobson zegt in hun paper dat “de pathologie van Covid-19 waarschijnlijk het gevolg is van Bradykinin-stormen in plaats van cytokinestormen”, die eerder waren vastgesteld bij Covid-19-patiënten, maar dat “de twee mogelijk nauw met elkaar verbonden zijn.”

Dit is anders dan eerdere meldingen van de ziekte die een cytokinestorm veroorzaakt die de dood veroorzaakt door het slachtoffer in wezen te verdrinken in zijn of haar eigen vloeistoffen. De bradykininestorm heeft een  vasculair effect en kan dus leiden tot defecten in andere organen of de bloedvaten door ze “lek” te maken, zoals Thomas verder bespreekt:

Naarmate bradykinine zich ophoopt in het lichaam, verhoogt het de vasculaire permeabiliteit aanzienlijk. Kortom, je bloedvaten gaan lekken. Dit komt overeen met recente klinische gegevens, die Covid-19 in toenemende mate als een vaatziekte zien , in plaats van als een respiratoire aandoening . Maar Covid-19 heeft nog steeds een enorm effect op de longen. Omdat bloedvaten gaan lekken als gevolg van een bradykininestorm, zeggen de onderzoekers, kunnen de longen zich vullen met vloeistof. Immuuncellen lekken ook uit in de longen, ontdekte het team van Jacobson, wat ontstekingen veroorzaakte.

En Covid-19 heeft nog een bijzonder verraderlijke truc. Via een andere route, zo blijkt uit de gegevens van het team, verhoogt het de productie van hyaluronzuur (HLA) in de longen. HLA wordt vaak gebruikt in zeep en lotions vanwege zijn vermogen om meer dan 1.000 keer zijn gewicht aan vloeistof te absorberen. Wanneer het wordt gecombineerd met vloeistof die in de longen lekt, zijn de resultaten rampzalig: het vormt een hydrogel die bij sommige patiënten de longen kan vullen . Volgens Jacobson, als dit eenmaal gebeurt, “is het alsof je probeert te ademen door Jell-O .”

Dit zou kunnen verklaren waarom beademingsapparaten minder effectief zijn gebleken bij de behandeling van geavanceerde Covid-19 dan artsen oorspronkelijk hadden verwacht, op basis van ervaringen met andere virussen. “Het bereikt een punt waarop, ongeacht hoeveel zuurstof je pompt, het niet uitmaakt, omdat de longblaasjes in de longen gevuld zijn met deze hydrogel”, zegt Jacobson. “De longen worden als een waterballon.” Patiënten kunnen zelfs stikken als ze volledige ademhalingsondersteuning krijgen.

De bradykinine-hypothese strekt zich ook uit tot veel van de effecten van Covid-19 op het hart. Ongeveer een op de vijf in het ziekenhuis opgenomen Covid-19-patiënten heeft schade aan hun hart, zelfs als ze nooit eerder hartproblemen hebben gehad. Een deel hiervan is waarschijnlijk te wijten aan het virus dat het hart rechtstreeks via zijn ACE2-receptoren infecteert. Maar de RAS controleert ook aspecten van hartcontracties en bloeddruk. Volgens de onderzoekers kunnen bradykininestormen aritmieën en lage bloeddruk veroorzaken, die vaak worden gezien bij Covid-19-patiënten.

De bradykinine-hypothese verklaart ook de neurologische effecten van Covid-19 , die enkele van de meest verrassende en zorgwekkende elementen van de ziekte zijn. Deze symptomen (waaronder duizeligheid, toevallen, delirium en beroerte) komen voor bij maar liefst de helft van de in het ziekenhuis opgenomen Covid-19-patiënten. Volgens Jacobson en zijn team hebben MRI-onderzoeken in Frankrijk aangetoond dat veel Covid-19-patiënten tekenen van lekkende bloedvaten in hun hersenen hebben.

Bradykinine – vooral bij hoge doses – kan ook leiden tot een afbraak van de bloed-hersenbarrière . Onder normale omstandigheden fungeert deze barrière als een filter tussen uw hersenen en de rest van uw bloedsomloop. Het laat de voedingsstoffen en kleine moleculen binnen die de hersenen nodig hebben om te functioneren, terwijl het gifstoffen en ziekteverwekkers buiten houdt en de interne omgeving van de hersenen strak gereguleerd houdt.

Als bradykininestormen ervoor zorgen dat de bloed-hersenbarrière wordt afgebroken, kunnen schadelijke cellen en verbindingen in de hersenen terechtkomen, wat kan leiden tot ontstekingen, mogelijke hersenschade en veel van de neurologische symptomen die Covid-19-patiënten ervaren. Jacobson vertelde me: “Het is een redelijke hypothese dat veel van de neurologische symptomen in Covid-19 het gevolg kunnen zijn van een teveel aan bradykinine. Er is gemeld dat bradykinine inderdaad de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière zou verhogen. Bovendien zijn vergelijkbare neurologische symptomen waargenomen bij andere ziekten die het gevolg zijn van een teveel aan bradykinine. “

Verhoogde bradykininespiegels zouden ook andere veel voorkomende Covid-19-symptomen kunnen verklaren. ACE-remmers – een klasse geneesmiddelen die worden gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen – hebben een vergelijkbaar effect op het RAS-systeem als Covid-19 en verhogen de bradykininespiegels . In feite merken Jacobson en zijn team in hun paper op dat “het virus … farmacologisch werkt als een ACE-remmer” – bijna direct een afspiegeling van de werking van deze medicijnen.

Door op te treden als een natuurlijke ACE-remmer, Covid-19 kan veroorzaken dezelfde effecten die hypertensieve patiënten soms wanneer zij bloeddrukverlagende medicijnen. ACE-remmers is bekend dat veroorzaakt een droge hoest en vermoeidheid, twee leerboek symptomen van Covid-19. En ze kunnen mogelijk de kaliumspiegel in het bloed verhogen, wat ook is waargenomen bij Covid-19-patiënten . De overeenkomsten tussen de bijwerkingen van ACE-remmers en Covid-19-symptomen versterken de bradykinine-hypothese, zeggen de onderzoekers.

Van ACE-remmers is ook bekend dat ze smaak- en geurverlies veroorzaken . Jacobson benadrukt echter dat dit symptoom waarschijnlijker wordt veroorzaakt door het virus “dat de cellen rond reukzenuwcellen aantast” dan door de directe effecten van bradykinine.

Hoewel nog steeds een opkomende theorie, verklaart de bradykinine-hypothese verschillende andere schijnbaar bizarre symptomen van Covid-19. Jacobson en zijn team speculeren dat lekkende bloedvaten veroorzaakt door bradykininestormen verantwoordelijk kunnen zijn voor ” Covid-tenen “, een aandoening met gezwollen, gekneusde tenen die sommige Covid-19-patiënten ervaren. Bradykinine kan ook met de schildklier rotzooien, wat de schildklierklachten kan veroorzaken die onlangs bij sommige patiënten zijn waargenomen.

De bradykinine-hypothese zou ook enkele van de bredere demografische patronen van de verspreiding van de ziekte kunnen verklaren. De onderzoekers merken op dat sommige aspecten van het RAS-systeem geslachtsgebonden zijn, met eiwitten voor verschillende receptoren (zoals een genaamd TMSB4X) op het X-chromosoom. Dit betekent dat “vrouwen … twee keer zoveel van dit eiwit zouden hebben als mannen”, een resultaat dat wordt bevestigd door de gegevens van de onderzoekers. In hun paper concludeert het team van Jacobson dat dit “de lagere incidentie van door Covid-19 geïnduceerde sterfte bij vrouwen zou kunnen verklaren”. Een genetische gril van de RAS zou vrouwen extra bescherming tegen de ziekte kunnen geven .

De bradykinine-hypothese biedt een model dat “bijdraagt ​​aan een beter begrip van Covid-19” en “nieuwheid toevoegt aan de bestaande literatuur”, aldus wetenschappers Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer en Roger Little, die peer-reviewed de krant van het team . Het voorspelt bijna alle symptomen van de ziekte, zelfs degenen (zoals blauwe plekken op de tenen) die aanvankelijk willekeurig lijken, en suggereert verder nieuwe behandelingen voor de ziekte.

Zeker veel lezen, en blijkbaar veel uitleg en correlatie met bekende symptomen van de ziekte. Maar hoe zit het met de behandeling ervan? Krijgen we op dat gebied inzichten?

Volgens dit onderzoek doen we dat. Thomas vervolgt:

Zoals Jacobson en het team opmerken, richten verschillende medicijnen zich op aspecten van de RAS en zijn ze al door de FDA goedgekeurd om andere aandoeningen te behandelen. Ze zouden ook kunnen worden toegepast op de behandeling van Covid-19. Verschillende, zoals danazol, stanozolol en ecallantide, verminderen de productie van bradykinine en kunnen mogelijk een dodelijke bradykininestorm stoppen. Anderen, zoals icatibant, verminderen de bradykininesignalering en kunnen de effecten ervan afzwakken zodra het zich al in het lichaam bevindt.

Interessant is dat het team van Jacobson ook vitamine D suggereert als een potentieel nuttig Covid-19-medicijn. De vitamine is betrokken bij het RAS-systeem en zou nuttig kunnen zijn door het gehalte van een andere verbinding, bekend als REN, te verlagen. Nogmaals, dit zou kunnen voorkomen dat potentieel dodelijke bradykininestormen zich vormen. De onderzoekers merken op dat het al is aangetoond dat vitamine D mensen met Covid-19 helpt . De vitamine is zonder recept verkrijgbaar en ongeveer 20% van de bevolking heeft een tekort . Als de vitamine inderdaad effectief blijkt te zijn bij het verminderen van de ernst van bradykininestormen, zou dit een gemakkelijke, relatief veilige manier kunnen zijn om de ernst van het virus te verminderen.

Andere verbindingen kunnen symptomen behandelen die verband houden met bradykininestormen. Hymecromone kan bijvoorbeeld de hyaluronzuurspiegels verlagen, waardoor de vorming van dodelijke hydrogels in de longen mogelijk wordt gestopt. En timbetasin zou het mechanisme kunnen nabootsen dat volgens de onderzoekers vrouwen beschermt tegen ernstigere Covid-19-infecties. Al deze mogelijke behandelingen zijn natuurlijk speculatief en zouden bestudeerd moeten worden in een rigoureuze, gecontroleerde omgeving voordat hun effectiviteit kan worden bepaald en ze breder kunnen worden gebruikt.

Covid-19 valt op door zowel de omvang van de wereldwijde impact als de schijnbare willekeur van de vele symptomen . Artsen hebben moeite om de ziekte te begrijpen en een uniforme theorie te bedenken voor hoe het werkt. Hoewel nog niet bewezen, biedt de bradykinine-hypothese een dergelijke theorie. En zoals alle goede hypothesen, biedt het ook specifieke, testbare voorspellingen – in dit geval echte medicijnen die verlichting kunnen bieden aan echte patiënten.

De onderzoekers wijzen er snel op dat “het testen van al deze farmaceutische interventies moet gebeuren in goed opgezette klinische onderzoeken.” Wat de volgende stap in het proces betreft, is Jacobson duidelijk: “We moeten deze boodschap naar buiten krijgen.” De bevinding van zijn team zal Covid-19 niet genezen. Maar als de behandelingen die het aangeeft in de kliniek uitkomen, kunnen interventies op basis van de bradykinine-hypothese het lijden van patiënten aanzienlijk verminderen – en mogelijk levens redden.

Hoewel dit onderzoek en de resultaten niet overtuigend zijn bewezen, blijft het twee realiteiten laten zien die steeds naar voren worden gebracht met betrekking tot COVID-19:

1. Dit virus heeft een zeer ongebruikelijk karakter. Het veroorzaakt zoveel schade op zoveel manieren dat het heel gemakkelijk is te geloven dat het kunstmatig is ontworpen. Er zweeft veel nieuws rond, sommige hebben we gepubliceerd, die erop wijzen dat deze observatie een conclusie is geworden. (Persoonlijk verzet ik me nog steeds tegen het idee dat dit in het laboratorium is gemaakt, maar ik kan niet anders dan veel factoren zien die deze bewering goed ondersteunen.)

2. Of het nu gaat om een ​​“superbacterie” als resultaat van natuurlijke evolutie of een ontsnapt biowapen, dit onderzoek bewijst dat we KUNNEN en ZIJN leren erover voor productieve doeleinden, namelijk hoe we het moeten behandelen en hoe we het kunnen voorkomen. De registratie van het nieuwe Russische vaccin ‘Sputnik V’ heeft ons dit ongeveer een maand geleden laten zien, en deze analyse toont aan dat hoewel dit een moeilijk op te lossen probleem is, het wordt opgelost.