Kan de nieuwe COVID-pil de volgende Tamiflu-saga worden?

Afgelopen maand waren we getuige van ademloze berichtgeving in de media over molnupiravir, een nieuw antiviraal middel voor de behandeling van COVID-19. Science.org verklaarde bijvoorbeeld dat het “zonder twijfel een gamechanger was!” gebaseerd op beweringen van de fabrikant. 

Het wekte niet alleen de hoop dat COVID-19 eenvoudig zou kunnen worden behandeld met een kuur met pillen (zoals werd beweerd van Tamiflu voor griep), maar het zorgde er ook voor dat de aandelenkoers van het bedrijf enorm steeg .

Nogmaals, we vertrouwden op de wetenschap per persbericht. 

Er was geen peer-reviewed artikel over de studie, en de gegevens werden ook niet gepubliceerd in het onderzoeksregister , dus veel van onze kennis is beperkt tot het persbericht van het bedrijf .

De Australische regering zorgde voor de aankoop van 300.000 kuren molnupiravir van Merck (medepartner Ridgeback Biotherapeutics), in afwachting van de voorlopige registratie van het medicijn bij het Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG). Levering aan de National Medical Stockpil kan begin 2022 plaatsvinden.

Evenzo heeft de Biden-administratie 1,7 miljoen cursussen aangeschaft in afwachting van toestemming voor gebruik in noodgevallen of goedkeuring van de FDA. Indien goedgekeurd, zal molnupiravir het eerste orale antivirale geneesmiddel zijn voor COVID-19 (een orale formulering van remdesivir is in de pijplijn).

Merck greep de kans, vroeg in de pandemie, om molnupiravir te testen als een mogelijke COVID-19-behandeling. Het bedrijf had al ivermectine in zijn medicijnstal, dat ook antivirale eigenschappen heeft en door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van wormen.  

Maar toen Merck het gebruik van ivermectine voor COVID-19 publiekelijk in diskrediet bracht , suggereerden velen dat het een strategische zet van het bedrijf was om ivermectine (dat goedkoop en patentvrij is) buiten spel te zetten, ondanks enkele vroege proeven die de doeltreffendheid ervan aantonen , ondanks enkele vroege proeven die de effectiviteit ervan aantoonden. nieuw, zeer winstgevend medicijn.

Molnupiravir kost ongeveer US $ 700 per cursus en wordt gerapporteerd aan het farmaceutische bedrijf verdienen tot US $ 7 miljard tegen het einde van dit jaar.

Merck heeft verschillende overeenkomsten gesloten met regeringen en heeft licentieovereenkomsten gesloten met meerdere Indiase bedrijven die generieke geneesmiddelen produceren. Indiase bedrijven zijn echter van plan om het medicijn veel goedkoper te prijzen, ~ $ 12 voor een vijfdaagse cursus, volgens rapporten.

Molnupiravir – dat nog in onderzoek is – kan de productie van RNA-virussen zoals SARS-CoV-2 remmen. Het wordt vroeg in het ziekteverloop als pil toegediend voor een duur van vijf dagen. 

In het persbericht publiceerde Merck de “tussentijdse analyse” van zijn Fase 3 MOVe-OUT-studie bij 775 ‘risicovolle’ mensen. Indrukwekkend was dat het medicijn het aantal ziekenhuisopnames halveerde (7% versus 14% bij placebo, p=0,001) in de eerste 29 dagen, en er werden geen sterfgevallen gemeld bij patiënten die molnupiravir kregen, vergeleken met 8 sterfgevallen in de placebogroep.

Over het algemeen lijkt molnupiravir minder effectief te zijn dan ‘ monoklonale antilichamen ‘, die ziekenhuisopname of overlijden met 79% verminderen bij volwassenen met milde tot matige COVID-19-symptomen, maar deze moeten via injectie worden toegediend.

In dit stadium zegt Merck dat het medicijn effectief is tegen de varianten gamma, delta en mu, maar de effectiviteit op lange termijn is onbekend, omdat, zoals alle antivirale geneesmiddelen, het vermogen om zich te richten op constant muterende virussen in de loop van de tijd kan afnemen.

Er is minimale openbare informatie beschikbaar over de schadelijke effecten van molnupiravir.

Niet-peer-reviewed bevindingen van een fase 2a-onderzoek met 202 proefpersonen vonden dat molnupiravir “een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel” had.

Merck’s persbericht zegt dat de incidentie van molnupiravir-gerelateerde schade in de fase 3 tussentijdse analyse “vergelijkbaar” was tussen de medicijn- en placebogroep (respectievelijk 12% en 11%). 

Een recente studie gepubliceerd in Nature stelde dat molnupiravir “mutageen” is, dat wil zeggen, het verhoogt de frequentie van virale RNA-mutaties en schaadt de replicatie van SARS-CoV-2 in diermodellen en bij mensen. 

Mutagene geneesmiddelen kunnen geboorteafwijkingen of kanker veroorzaken. Daarom werd mannen in het onderzoek gevraagd om af te zien van het doneren van sperma en ermee in te stemmen zich te onthouden van seks of anticonceptie te gebruiken. Vrouwen mochten niet zwanger zijn of borstvoeding geven. 

Een andere studie gepubliceerd in het Journal of Infectious Diseases meldde dat de initiële metaboliet van molnupiravir mutaties veroorzaakte in celculturen van dieren en een risico zou kunnen vormen voor de gastheer.

Maar Merck zei dat er niets aan de hand is. “De totaliteit van de gegevens van deze onderzoeken geeft aan dat molnupiravir niet mutageen of genotoxisch is in in vivo zoogdiersystemen”, aldus de woordvoerder van het bedrijf. 

De opwinding over nieuwe, maar onbewezen COVID-19-therapieën lijkt een terugkerende gebeurtenis te zijn. 

In mei 2020 werd remdesivir aangeprezen als een ” wondermiddel ” nadat voorlopige gegevens van een placebogecontroleerd onderzoek met 1063 patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis waren opgenomen, waren gepubliceerd in het New England Journal of Medicine .

Het ongebreidelde enthousiasme bracht regeringen in veel landen ertoe onmiddellijk te verklaren dat ze remdesivir beschikbaar zouden stellen voor de behandeling van COVID-19 bij ziekenhuisopnames.

Toen remdesivir echter werd getest door de WHO (Solidariteitsstudie) waarbij 405 ziekenhuizen in 30 landen betrokken waren , toonden de resultaten, die enkele maanden later werden gepubliceerd , aan dat het geen effect had op de algehele mortaliteit, het begin van beademing of de duur van het ziekenhuisverblijf.

In het licht van de bevindingen, de WHO bracht een verklaring aan te bevelen tegen het gebruik van remdesivir, echter veel ziekenhuis artsen nog steeds gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19.  

De fase 3-studie van Merck werd voortijdig beëindigd. De tussentijdse analyse bevatte alleen gegevens van 775 proefpersonen, terwijl zij 90% van het beoogde aantal (1850 proefpersonen) hadden gerekruteerd. De gegevens van de overige onderwerpen zijn niet gepubliceerd.

Een onafhankelijke raad van toezicht op de veiligheid, samen met de FDA, stelde vast dat de tussentijdse resultaten zo “aangrijpend” waren dat het waarschijnlijk onethisch was om mensen die de placebo gebruikten een behandeling te weigeren.

Volgens Clinicaltrials.gov had Merck ook een ander onderzoek geregistreerd om de effectiviteit van molnupiravir te onderzoeken bij mensen die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen. Op 9 september 2021, voorafgaand aan de meest recente aankondiging, werd de proef echter ‘om zakelijke redenen’ beëindigd.  

Een persbericht van Merck legde uit dat “na een tussentijdse analyse van gegevens, werd geconcludeerd dat het onwaarschijnlijk was dat de studie een klinisch voordeel zou aantonen bij gehospitaliseerde patiënten. Er is besloten de studie stop te zetten.”

Deze gegevens blijven ook ongepubliceerd, inclusief de schade van het medicijn bij gehospitaliseerde patiënten.

Tamiflu, een antiviraal medicijn dat wordt aangeprezen als een redder voor grieppatiënten, heeft regeringen over de hele wereld ertoe gebracht het medicijn aan te leggen in het geval van een pandemie, die miljarden dollars waard was voor de fabrikant, Roche.

Destijds was kennis van de voordelen en nadelen van het medicijn gebaseerd op gepubliceerde onderzoeken in medische tijdschriften. Er waren echter niet-gepubliceerde onderzoeken die nooit het daglicht hadden gezien.

Het vergde de heroïsche inspanningen van verschillende onderzoekers, samen met een BMJ-campagne , om Roche onder druk te zetten om de onderliggende klinische onderzoeksgegevens vrij te geven voor onafhankelijk onderzoek.

Nadat alle niet-gepubliceerde gegevens aan een onafhankelijke analyse waren onderworpen, bleek dat Tamiflu het aantal ziekenhuisopnames, secundaire complicaties of lagere luchtweginfecties niet kon verminderen, zoals oorspronkelijk werd beweerd door Roche. 

Het enige voordeel dat de onderzoekers ontdekten, was dat Tamiflu de tijd tot de eerste verlichting van de symptomen met 17 uur kon verkorten – een triviaal effect voor een duur medicijn.

Volgens de BMJ :

• De WHO adviseerde Tamiflu, maar had de onderliggende gegevens niet doorgelicht.
• Het Europees Geneesmiddelenbureau keurde Tamiflu goed, maar had de onderliggende gegevens niet doorgelicht.
• De CDC moedigde het gebruik en de opslag van Tamiflu aan op basis van de 6 pagina’s tellende, door de fabrikant gefinancierde gepoolde analyse van 10 klinische onderzoeken, maar had de onderliggende gegevens niet doorgelicht.
• De meerderheid van de Roche Fase 3 studies werden ongedaan heeft gemaakt een decennium na voltooiing.

Sindsdien is een van de betrokken zijn bij het blootstellen van het schandaal onderzoekers, Prof Tom Jefferson, gestart met juridische stappen tegen Roche in de VS, beweert het bedrijf bedrogen de federale staat en de regeringen door valselijk te beweren dat Tamiflu een krachtig hulpmiddel bij het verminderen van een grieppandemie zou kunnen zijn . 

De rechtszaak vroeg om terugbetaling van belastinggeld van meer dan US $ 4,5 miljard voor “vervalste wetenschappelijke conclusies” en voor het opzetten van “een krachtige marketing- en lobbycampagne om de regering te misleiden over de effectiviteit van Tamiflu voor de bestrijding van een grieppandemie.”

Het blootleggen van onderzoeken die al meer dan tien jaar door het farmaceutische bedrijf waren begraven, was uiteindelijk succesvol en het hielp een beweging op gang te brengen naar meer transparantie van klinische onderzoeksgegevens en verbeterde toegang. 

Prof Jefferson kijkt naar de mediahype over molnupiravir en denkt na over welke lessen kunnen worden getrokken uit het Tamiflu-schandaal.

“Als alle gegevens die relevant zijn voor de voor- en nadelen van een medicijn beschikbaar zijn, kunnen we beginnen met het nemen van klinische beslissingen”, zegt prof. Jefferson. 

“De geschiedenis is bezaaid met zeer kostbare ‘wonderdrugs’, waarvan op de lange termijn is gebleken dat dit niet zo is. De media en degenen die de waanzin in tijden van crisis aanwakkeren, moeten verantwoordelijk worden gehouden voor hun daden. Laten we hopen dat de lessen zijn geleerd”, voegde hij eraan toe.