E-mails bieden een blik op de klokkenluidersbeschuldigingen van vriendjespolitiek achter mogelijke COVID-19-medicijnen

De COVID-19-rapportage van Science wordt ondersteund door het Pulitzer Center.

Begin vorige maand kreeg een topaannemer bij een Amerikaanse instantie die belast was met het versnellen van de ontwikkeling van medicijnen om de COVID-19-pandemie te bestrijden, een verzoek waardoor hij zich ongemakkelijk voelde. Senior ambtenaren van de Trump-administratie hadden hem gevraagd om snel financiering goed te keuren die een klein farmaceutisch bedrijf zou helpen om een ​​nog steeds experimenteel medicijn te ontwikkelen dat wordt overwogen om COVID-19 te behandelen. De federale bijdrage had uiteindelijk 300 miljoen dollar of meer kunnen bedragen. Maar de aanbestedende dienst heeft teruggedrongen, volgens een e-mail van 13 april van  Science Insider. “We voelen ons ongemakkelijk bij het overhaasten van de richtlijn”, schreef Joffrey Benford, en noemde deze “onmogelijk vanwege acquisitieprocessen en procedures die nodig zijn voor de omvang van deze acquisitie.”

De aflevering, die niet eerder is gemeld, vormt de kern van slechts een van de explosieve beschuldigingen die zijn uiteengezet in een brandende klokkenluidersklacht die is ingediend door immunoloog Rick Bright, die op 20 april werd verwijderd als hoofd van de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA). Het centrale thema van de klacht van Bright, die vorige week openbaar werd gemaakt, is dat federale ambtenaren, waaronder zijn baas – Robert Kadlec, assistent-secretaris voor paraatheid en respons (ASPR) bij het moederbedrijf van BARDA, het Department of Health and Human Services (HHS) – legaal wraak namen tegen hem omdat hij bezwaar had gemaakt tegen wat hij zag als ongepaste en onwetenschappelijke pogingen om belastingbetalers dollars te sturen naar bepaalde bedrijven die worden gerund door ‘handlangers’ of ‘voor politieke doeleinden’. In één beschuldiging zegt Bright bijvoorbeeld dat $ 20 miljoen BARDA-geld zonder zijn toestemming is gegeven voor een gecombineerde COVID-19-studie van een middel tegen brandend maagzuur en een middel tegen malaria .

De beschuldiging van Bright die door de e-mailcentra van Benford is aangepakt over een tot dusver niet-succesvolle poging van het in Florida gevestigde Ridgeback Biotherapeutics om nieuwe federale financiering binnen te halen om EIDD-2801, een versie van een vier decennium oud antiviraal middel, te ontwikkelen tot een behandeling voor COVID-19 . Hoewel het medicijn potentieel heeft getoond tegen het coronavirus dat de ziekte veroorzaakt, was Bright ertegen om onmiddellijk een grote financiële boost te geven. Hij beweerde dat het medicijn al aanzienlijke overheidssteun had gekregen, en sommige eerdere studies suggereerden dat EIDD-2801 schadelijke genetische mutaties zou kunnen veroorzaken. In zijn klacht suggereert Bright dat Kadlec heeft geprobeerd Ridgeback te helpen een overheidscontract te omzeilen dat door de wetenschap zou moeten worden geleid. In een e-mail aan BARDA schreef een Ridgeback-manager dat Kadlec ‘persoonlijk’ het bedrijf ‘pushte’ om snel te handelen,

De kritiek van Bright krijgt naar verwachting uitgebreid aandacht wanneer hij op donderdag 14 mei getuigt voor een panel van de Tweede Kamer dat de reactie van de Amerikaanse regering op de pandemie onderzoekt. Veel van zijn beschuldigingen zijn niet onafhankelijk bevestigd en Kadlec heeft niet gereageerd op een verzoek om commentaar. Een hoge HHS-functionaris die namens hem spreekt, zegt tegen  Science Insider dat het bureau ‘het zeer oneens is met de aantijgingen en kenmerken in de klacht van Dr. Bright’.

Maar op 8 mei zeiden de advocaten van Bright dat het Office of Special Counsel, een onafhankelijke federale instantie die klokkenluidersklachten behandelt, hen informeerde dat het had vastgesteld dat er “redelijke gronden” waren om te concluderen dat zijn toewijzing om BARDA te leiden naar het beheer van COVID-19-tests op de National Institutes of Health (NIH) was “vergeldingsmaatregelen”.

Luciana Borio, een voormalig waarnemend hoofdwetenschapper bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) die van 2017 tot 2019 de paraatheid voor medische en biologische bescherming voor de National Security Council regisseerde, noemt Bright’s algemene klacht ‘ontmoedigend’. Borio zegt: “De beweringen over de manier waarop de aankoopbeslissingen werden afgehandeld, en de vroege pandemische reactie van personen die zijn belast met kritieke verantwoordelijkheden op het gebied van de volksgezondheid, zijn buitengewoon ernstig en moeten zorgvuldig worden onderzocht.”

Een virale remedie of gevaarlijke drug?

Sinds 2016 leidt Bright BARDA, dat medische tegenmaatregelen koopt en ontwikkelt, zoals diagnostiek, medicijnen en vaccins, om het Amerikaanse publiek te beschermen tegen zowel bioterroraanvallen als pandemieën. BARDA heeft een budget van $ 1,6 miljard voor dit fiscale jaar, onlangs uitgebreid met $ 3,5 miljard voor COVID-19-respons.

De EIDD-2801 van Bright betreft datum tot november 2019, meer dan 1 maand voordat China de COVID-19-uitbraak in Wuhan openbaar maakte. Onderzoekers hebben het actieve bestanddeel intensief bestudeerd en in reageerbuis- en dierproeven gevonden dat het de replicatie van een reeks RNA-virussen, waaronder influenza, remt. EIDD-2801 fungeert als een defecte RNA-bouwsteen wanneer een virus een enzym gebruikt dat bekend staat als een polymerase om zijn genoom te kopiëren. Remdesivir, de enige behandeling met COVID-19 die tot dusver heeft gewerkt – zij het bescheiden – in een zorgvuldig onderzoek, remt op dezelfde manier het virale polymerase.

Het zou voor BARDA niet ongebruikelijk zijn om een ​​medicijn als EIDD-2801 te overwegen. Maar Bright merkt op in zijn klacht dat “van soortgelijke experimentele geneesmiddelen in deze klasse is aangetoond dat ze reproductietoxiciteit bij dieren veroorzaken, en dat nakomelingen van behandelde dieren zonder tanden en zonder delen van hun schedels zijn geboren”.

In november 2019, aldus de klokkenluidersklacht, ontmoette Bright de chemicus van de Emory University, George Painter, de CEO van Drug Innovation Ventures bij Emory (DRIVE), een non-profitorganisatie van de universiteit die EIDD-2801 ontwikkelt. Schilder bracht een adviseur mee, John Clerici, een advocaat. Clerici werkte voorheen als een geregistreerde lobbyist voor Chimerix, een bedrijf dat eerder werd geleid door Painter en dat 72 miljoen dollar ontving van BARDA om een ​​pokkenmedicijn te ontwikkelen. Een biografie geplaatst door Clerici’s huidige advocatenkantoor zegt dat hij gespecialiseerd is in biologische bescherming en “meer dan drie dozijn bedrijven heeft geholpen bij het verkrijgen van meer dan vier miljard dollar aan financiering voor onderzoek, ontwikkeling en aanbesteding van tegenmaatregelen voor de volksgezondheid”. Bright’s klacht beschrijft Painter als een “oude vriend van” Kadlec en zegt dat Clerici “een langdurige relatie met” hem had.

Volgens de klacht presenteerden Painter en Clerici EIDD-2801 (EIDD staat voor Emory Institute for Drug Development) als een virale ‘wondermiddel’ en ‘wondermiddel’. Bright, bezorgd over het feit dat de veiligheid bij mensen nog niet is geëvalueerd, zegt dat hij zich heeft verzet tegen druk van Painter, Clerici en Kadlec om de ontwikkeling van EIDD voor een onbepaald bedrag te financieren. Hij zegt dat hij ook terughoudend was omdat Emory al in totaal $ 26 miljoen had ontvangen van NIH en het ministerie van Defensie om het medicijn te bevorderen. De klacht van Bright zegt dat hij van mening was dat BARDA zou moeten wachten op enkele resultaten van een proef met menselijke veiligheid “om een ​​weloverwogen beslissing te nemen op basis van wetenschappelijke gegevens.”

Volgens het verslag van Bright had Painter, toen hij de groep zijn bedenkingen vertelde, ‘erop aangedrongen dat EIDD-2801 een grote aanwinst voor de Amerikaanse nationale veiligheid zou kunnen zijn en waarschuwde hij dat als BARDA de productie niet onmiddellijk zou financieren, Emory het medicijn naar een ander land zou brengen om maak het. ‘ Ondanks de zorgen van Bright maakte Kadlec eind vorig jaar volgens de klacht “duidelijk dat hij van plan was de financiering voor dit contract door te drukken.”

Painter zegt dat de ontmoeting in november met BARDA via “normale kanalen” is georganiseerd en bedoeld was om “slechts een klein beetje geld” te helpen bij het ontwikkelen van een protocol dat aan regelgevers moet worden voorgelegd om menselijke studies uit te voeren. Hij zegt ook dat hij nooit naar EIDD-2801 heeft verwezen als een wondermiddel of wondermiddel en hij is “nogal verrast” door de klacht van Bright. ‘Ik heb gewoon zin in bijkomende schade in een gevecht’, zegt Painter, die eraan toevoegt dat hij Kadlec al jaren kent, maar hem niet als een vriend beschouwt. Clerici noemt de klachten van Bright ‘politiek gemotiveerde aantijgingen’ en voegt daaraan toe: ‘Ik ontken ondubbelzinnig de roekeloze insinuaties in de klacht van Dr. Bright.’

Eind 2019 heeft Kadlec volgens de klacht een vergadering belegd om het verzoek om EIDD-2801-financiering te bespreken, en Bright herhaalde zijn voorbehoud. ‘Dr. Kadlec liet weten dat hij erg ongelukkig was met het standpunt van Dr. Bright over deze kwestie, ”verklaarde het.

Twee maanden later namen Painter en Clerici contact op met het hoofd van ASPR Next – dat de klacht beschrijft als een “ondoorzichtig financieringsprogramma” los van BARDA – voor EIDD-2801-financiering. Ze factureerden nu het breedspectrum-antivirale middel als een mogelijke COVID-19-behandeling. Bright had toen een taskforce opgezet om BARDA-financieringsaanvragen voor de zich snel verspreidende ziekte te versnellen. ‘Dr. Painter en Mr. Clerici omzeilden opzettelijk het [task force] submission-proces, ”stelt de klacht.

Schilder ontkent deze bewering categorisch. ‘Ik weet niet waar [Bright’s] naar verwijst’, zegt hij. ‘Ik heb geen hond in dit gevecht. Ik wou dat de dingen beter onder controle waren onder de omstandigheden waarin veel mensen sterven. ‘

In maart toonde een studie gepubliceerd op de preprint-server bioRxiv aan dat EIDD-2801 SARS-CoV-2, het RNA-virus dat COVID-19 veroorzaakt, kan verlammen in menselijke cellen. ‘Het was zeer actief tegen het virus’, zegt Mark Denison, een viroloog bij het Vanderbilt Universitair Medisch Centrum, die co-auteur was van het onderzoek. (Het werd op 29 april gepubliceerd in  Science Translational Medicine .)

Eveneens in maart vond DRIVE een nieuwe partner in Ridgeback, een klein particulier bedrijf opgericht door man en vrouw Wayne Holman en Wendy Commins Holman, dat het meest bekend is bij wetenschappers op het gebied van infectieziekten vanwege het in licentie geven van een experimenteel monoklonaal antilichaam dat goed werkte tegen de  ebola virus in een klinische proef . (Die behandeling is ontwikkeld door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases.) Ridgeback heeft een exclusieve licentie voor EIDD-2801 van DRIVE gekocht voor een niet bekendgemaakt bedrag.

Raymond Schinazi, een chemicus van de Emory University die het actieve ingrediënt in EIDD-2801 uitgebreid heeft bestudeerd maar geen verband heeft met DRIVE, merkt op dat zijn voormalige farmaceutische bedrijf Pharmasset het in 2003 heeft verlaten nadat het de mutagene eigenschappen ervan had ontdekt. Schinazi zegt dat het onwaarschijnlijk is dat de kleine chemische aanpassingen die zijn gemaakt om de biologische beschikbaarheid van het ingrediënt te verhogen en het in EIDD-2801 te transformeren, de mutageniteit ervan zullen veranderen. “Godzijdank is er iemand die de rode vlag opheft”, over EIDD-2801, zegt Schinazi. ‘Je ontwikkelt geen medicijn dat mutageen is. Periode.”

Er zijn toxiciteitsonderzoeken met EIDD-2801 uitgevoerd bij muizen, ratten, honden en niet-menselijke primaten, zegt Painter, en de resultaten zijn gedeeld met FDA en geneesmiddelenregulatoren in Europa. “We hebben geen robuust bewijs gezien voor enige vorm van mutageniteit zoals die in het verleden was gezien [door Schinazi en anderen]”, zegt Painter, en merkt op dat toezichthouders hen toestemming hebben gegeven om fase I-onderzoeken naar het medicijn bij gezonde mensen uit te voeren. DRIVE en Ridgeback, die de klinische onderzoeken sponsoren, zijn van plan om “meer rigoureuze analyses” uit te voeren, waaronder reproductiestudies bij dieren, zegt Painter. ‘We zijn heel, heel, heel grondig geweest.’

Denison, die ook een arts is, merkt op dat sommige mutagene geneesmiddelen op de markt zijn gekomen – en dat het afwegen van hun risico’s en hun voordelen afhangt van de dosis, de gebruiksfrequentie en de ernst van de ziekte. Ribavirine is bijvoorbeeld gebruikt voor de behandeling van hepatitis C, Lassa-koorts en andere virale ziekten, ondanks mutagene eigenschappen die zo ernstig zijn dat toezichthouders vrouwen die zwanger zijn of een zwangerschap overwegen, of mannen van wie de partner een baby overweegt, adviseren deze niet in te nemen. Voor EIDD-2801 als behandeling van COVID-19 zegt Denison: “We hebben het over een kortdurend gebruik om mogelijk ziekten te behandelen of te voorkomen.” Schinazi is van mening dat reproductieve schade nog steeds kan optreden bij kortdurende behandeling en het gebruik van het medicijn om ziekte te voorkomen – een gehoopt gebruik van andere experimentele COVID-19-medicijnen – zou tot veel meer blootstelling kunnen leiden.

Een gunst smeken

De klacht van Bright vertelt over een laatste aflevering met betrekking tot EIDD-2801 voordat hij eind vorige maand opnieuw werd toegewezen aan NIH, het incident dat de bezorgdheid opriep van Benford, BARDA’s hoogste contractant. Op 3 april nam Wendy Commins Holman , volgens de klacht en e-mails die  Science Insider had ontvangen, contact op met ASPR Next om de kosten vooraf te vragen om een ​​klinische proef van EIDD-2801 te starten die over 8 dagen zou beginnen.

Op 7 april mailde ze Benford om verder op de zaak van EIDD-2801 te drukken. Ze benaderde hem op advies van de stafchef van Kadlec, schreef ze, om ‘een gunst te smeken’ en te vragen dat de voorloper werd goedgekeurd. “Zoals ik al zei, belde Dr. Kadlec ons gisteravond persoonlijk laat en vroeg ons om zo snel mogelijk te accelereren”, schreef ze. “Het leven hangt er letterlijk van af en Dr. Kadlec dwingt ons om snel te handelen, maar we kunnen niet zonder deze toestemming.”

Bright suggereert in zijn klacht dat de communicatie van Commins Holman, zogenaamd geregisseerd door Kadlec, met ASPR Next en BARDA-functionarissen neerkwam op een ongepaste omzeiling van wat een rigoureus proces voor het herzien van de financiering had moeten zijn. Tot dusver zijn er geen BARDA- of ASPR Next-fondsen naar DRIVE of Ridgeback gestroomd, maar het bedrijf “heeft een gedetailleerd en doordacht financieringsvoorstel van 254 pagina’s ingediend” voor toekomstige ontwikkeling van EIDD-2801, zegt Wayne Holman. (Toen  Science Insider beide Holmans om commentaar vroeg, zei Wayne Holman dat hij voor het paar zou spreken. “Ik zou niet aannemen dat Wendy het ergens mee eens zou zijn”, schreef Bright over haar e-mailuitwisselingen, zegt hij.)

Ridgeback is begonnen met het aanpakken van Bright’s belangrijkste struikelblok: een veiligheidstest bij mensen bij gezonde vrijwilligers. Er blijft veel wazig over de proef, die nog niet is vermeld in de Europese of NIH klinische proefregisters. Het wordt uitgevoerd door het Britse contractonderzoeksbureau Covance en wordt volledig gefinancierd door Ridgeback, aldus Wayne Holman. De schilder zegt niet te weten wie de hoofdonderzoeker is. Holman reageerde niet op vragen over de vraag of een Ridgeback-wetenschapper of iemand uit Covance de proef leidt, maar hij merkte wel op dat het ‘veiligheidsprofiel’ en andere vroege gegevens uit de studie ‘er veelbelovend uitzien’.

Ondertussen racet Ridgeback vooruit, zegt Holman, met aanvragen bij Amerikaanse en Britse geneesmiddelenregulatoren om fase II-onderzoeken uit te voeren naar de veiligheid en werkzaamheid van EIDD-2801 bij COVID-19-patiënten. ‘Hopelijk beginnen de Amerikaanse proeven deze maand. Het VK zou eind van de maand / begin juni moeten zijn, ‘zegt Wayne Holman. Ridgeback anticipeert op de wereldwijde vraag, zegt hij. “We hebben tienduizenden behandelingen van [het medicijn] op de plank. … We hebben een robuust plan voor opschaling dat ons tegen de herfst naar miljoenen behandelingscursussen zal leiden. ”

Bright reageerde niet op de verzoeken om commentaar van  Science . Hij heeft tot dusver geweigerd zijn nieuwe functie bij de NIH in te nemen.

De rapportage van Charles Piller werd ondersteund door het  Science  Fund for Investigative Journalism.

* Correctie, 14 mei, 12.00 uur:  Dit verhaal heeft de suggestie verwijderd dat een studie EIDD-2801 verlamde SARS-CoV-2 bij muizen aantoonde. De studie meldde dat het andere coronavirussen bij muizen verlamde, maar alleen gegevens over menselijke cellen werden gerapporteerd voor SARS-CoV-2.