Indignatie redactie 
Gisteren onbekend bij de meeste mensen, staat hydroxychloroquine (handelsnaam Plaquenil) vandaag in het hart van een medische, wetenschappelijke en ethische kwestie. Door de voortgang van de pandemie ondergaan deze debatten die in Frankrijk zijn begonnen nu verschillende ontwikkelingen in het buitenland, met name in de Verenigde Staten, waar president Donald Trump en professor Anthony Fauci, directeur van het National Institute of Allergies and Infectious Diseases , openlijk tegen.
Het begon allemaal op 19 februari 2020 met een mededeling van de afdeling farmacologie van de Chinese Universiteit van Qingdao waarin de antivirale activiteit van chloroquinefosfaat in vitro werd genoemd . Op 3 maart publiceerde een Chinees team uit de provincie Guandong een tweede artikel met de resultaten van de behandeling van een klein cohort van 30 patiënten met een dagelijkse dosis van 400 mg hydroxychloroquine gedurende 5 dagen. Het primaire eindpunt was negatie van de Covid-19-virale belasting op het farynxniveau na 7 dagen. Deze studie vermeldde geen significant verschil tussen de behandelde groep en de controlegroep.
Hoewel er momenteel geen consensusgegevens zijn over Covid-19, is de geschiedenis van een potentiële remmende activiteit van chloroquine (en zijn derivaat, hydroxychloroquine) tegen coronavirussen niet nieuw. Het dateert uit de SARS-CoV-epidemie in de vroege jaren 2000. Destijds beschreven verschillende teams de antivirale werking ervan door in vitro onderzoek . Terug op moleculen die veel inkt hebben doen stromen.
Wat is chloroquine?
Chloroquine wordt geproduceerd door chemische synthese. Het is een derivaat van kinine, een alkaloïde die in 1820 werd geïsoleerd door twee Franse apotheker-chemici, Pierre Joseph Pelletier en Joseph Bienaimé Caventou, van kinabast, een struik afkomstig uit Ecuador en bekend onder de naam “koortsboom” door de indianen van de Andes-plateaus.
Chloroquine, oorspronkelijk op de markt gebracht als Nivaquine, was een centraal medicijn in de strijd tegen malaria. Het werd op grote schaal gebruikt in de drie of vier decennia na de Tweede Wereldoorlog, maar de belangstelling voor deze indicatie is nu anekdotisch geworden. In feite heeft Plasmodium falciparum , de meest voorkomende (en mogelijk dodelijke) soort van de parasiet die malaria veroorzaakt, op bijna mondiale schaal resistentie tegen chloroquine ontwikkeld.
Zoals elk medicijn is deze therapie echter niet zonder risico: een dosis van 2 gram chloroquine is giftig, terwijl 4 gram een fatale dosis is. De ontwikkeling van hydroxychloroquinesulfaat, dat beter door het lichaam wordt verdragen, was een alternatief, dat echter vanwege de beperkte therapeutische marge op medisch voorschrift blijft. Dit medicijn wordt niet gebruikt als antimalariamiddel, maar wordt vanwege zijn ontstekingsremmende eigenschappen op grote schaal voorgeschreven bij bepaalde auto-immuunziekten zoals lupusziekte en reumatoïde artritis. De algemeen voorgeschreven doses zijn enkele maanden 600 mg / dag.
Hoe werken deze stoffen?
Chloroquine en hydroxychloroquine hebben talrijke en complexe therapeutische effecten. Hun belangrijkste werking is gekoppeld aan een remming van lysosomale functies. Lysosomen zijn blaasjes die in cellen worden aangetroffen en enzymen bevatten. Actief als de pH zuur is, kunnen ze de meeste celcomponenten verteren: eiwitten, suikers, lipiden, nucleïnezuren, enz.
Chloroquine bleek al vroeg een opmerkelijke affiniteit te hebben voor lysosomen. Eenmaal geconcentreerd binnen, verhoogt het de pH en verstoort zo hun enzymatische functies. Wetenschappers hebben ook ontdekt dat chloroquine en hydroxychloroquine de membranen van endosomen stabiliseren, een ander soort blaasje dat in de cel aanwezig is en dat betrokken is bij de doorvoer en sortering van moleculen.
Deze eigenschap van chloroquine verklaart het antimalaria-effect. In feite komen de parasieten die verantwoordelijk zijn voor malaria tijdens hun levenscyclus in rode bloedcellen waaruit ze hemoglobine snijden om hun eigen eiwitten te maken. Ze gebruiken hiervoor enzymen in een spijsverteringsvacuole. Door zich in dit laatste op te hopen , verstoort chloroquine de enzymatische werking, zoals wat er gebeurt in lysosomen.
Naast deze effecten beïnvloedt chloroquine andere niveaus van het lichaam, door de functies van aangeboren effectoren (monocyten / macrofagen) en specifieke immuniteit (lymfocytenactivatie) te remmen, of door bepaalde cellulaire signaalroutes te verstoren. Deze eigenschappen zijn de oorzaak van de ontstekingsremmende effecten die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.
Ten slotte is aangetoond dat chloroquine de dubbele DNA-helix verstoort. Het is daarom een relatief giftige stof, die een risico op genotoxiciteit met zich meebrengt, wat vooral tot uiting komt tijdens het gebruik bij langdurige therapie.
De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling zijn gastro-intestinale manifestaties, zoals braken en diarree. Andere, meer ernstige problemen, zoals schade aan het netvlies (retinopathie) of het hart (cardiomyopathie), kunnen echter optreden bij langdurige blootstelling aan chloroquine. Bovendien is het, zoals bij veel geneesmiddelen met een beperkt therapeutisch bereik, ook noodzakelijk om de nierfunctie bij ouderen te controleren om overdosering te voorkomen.
Chloroquine interfereert met bepaalde micro-organismen
Chloroquine en hydroxychloroquine zijn daarom mogelijk in staat om de ontwikkeling van micro-organismen die cellen infecteren en hun lysosomen of endosomen kapen, in hun voordeel te verstoren.
De werkzaamheid van chloroquine is dus bewezen bij de behandeling van Q-koorts , veroorzaakt door de zeer besmettelijke bacterie Coxiella burnetii , die de cellen binnendringt en ernstige hartproblemen of de ziekte van Whipple kan veroorzaken als gevolg van een een andere intracellulaire bacterie , die een levenslange behandeling vereist.
Met betrekking tot virussen is het minder duidelijk. In 2005 was bij werkzaamheden aan cellen van primaten een in vitro activiteit aangetoond op het SARS-CoV-1-virus , verantwoordelijk voor de SARS-epidemie van 2003. De SARS-CoV-1, verantwoordelijk voor de ziekte, had verdwenen, bleven de onderzoekers de activiteit van chloroquine testen, met name op MERS-CoV, met bemoedigende resultaten in vitro .
Anderzijds hadden andere studies in vivo een gebrek aan werkzaamheid aangetoond bij andere virussen, zoals de chikungunya- , dengue- of griepvirussen .
Om een cel te infecteren, hechten virussen zich vast aan het oppervlak. In het geval van omhulde virussen, dat wil zeggen omgeven door een membraan, zoals SARS-CoV-2, bestaat de volgende stap uit het samensmelten van dat membraan met dat van de cel . Afhankelijk van het virus kan deze fusie plaatsvinden op het celoppervlak of in endosomen na internalisatie van het virale deeltje.
In het geval van het SARS-CoV-2-coronavirus zou chloroquine de fusie van het virale membraan met het celmembraan kunnen remmen, waardoor de doorgang van het virus naar het cytoplasmatische compartiment wordt voorkomen . Hydroxychloroquine remt ook de in vitro replicatie van SARS-CoV-2 in celculturen.
Covid-19: is hydroxychloroquine effectief?
In dit stadium van kennis moet worden opgemerkt dat wordt aangenomen dat de overgang van de eerste symptomen van de ziekte naar het acute respiratory distress syndrome (ARDS) hoogstwaarschijnlijk te wijten is aan een ongecontroleerde afgifte van moleculen die infectie bevorderen, wat zou kunnen leiden tot een “inflammatoire storm”.
Het testen van de farmacologische relevantie van hydroxychloroquine is daarom niet onlogisch: het kan te wijten zijn aan het vermogen het coronavirus te blokkeren en de ontstekingsremmende eigenschappen. Met dit in gedachten hebben onderzoekers van het Drug Clinical Trial Center in Beijing op 8 maart 2020 hun interesse getoond in de behandeling van patiënten met Covid-19 met hydroxychloroquine in plaats van chloroquine .
Didier Raoult en zijn team, bij de IHU Méditerranée-infectie in Marseille, besloten daarom om twee inleidende tests uit te voeren. De resultaten van de eerste van deze onderzoeken, gepubliceerd op 20 maart 2020 , zouden erop wijzen dat een behandeling van acht dagen, waarbij hydroxychloroquine wordt gecombineerd met een macrolide-antibioticum, azithromycine, zou leiden tot “virale klaring” ( het virus wordt niet langer gedetecteerd bij patiënten of in celculturen ).
Dit antibioticum wordt gebruikt omdat is aangetoond dat het bij infectie met het influenza A-virus (H1N1) het proces van internalisatie van het virus verstoort . Andere studies vermelden een antivirale werking op virussen die tot het geslacht Enterovirus behoren .
Dit werk was het onderwerp van verschillende kritiek en discussies over hun methodologie : klein aantal patiënten, niet-gerandomiseerde studie, afwezigheid van controlegroep, enz. Bovendien slaagde een team van het ziekenhuis van Saint-Louis er niet in om te reproduceren resultaten met betrekking tot virale klaring .
Dit zal verder klinische proeven op grote cohorten nodig hebben om te zien of de resultaten die zijn waargenomen in vitro goed te vertalen door interessante effecten in vivo , en als dat het geval is, beoordeelt de risico’s van bijwerkingen, het bepalen van de optimale dosering , indicaties voor dit potentiële medicijn, enz.
De Discovery-studie, gelanceerd op 22 maart, is van plan om 3.200 Europese patiënten te omvatten . Hoewel hydroxychloroquine aanvankelijk was uitgesloten, zal één deel van de studie zich nu concentreren op de evaluatie ervan, maar zonder deze te combineren met azithromycine. Het Angers University Hospital lanceerde van haar kant de Hycovid-studie , die tot doel heeft de doeltreffendheid van dit molecuul bij 1.300 patiënten te testen. Ten slotte is de WHO van plan een placebogecontroleerd onderzoek uit te voeren om de langdurige profylaxe van chloroquine te beoordelen . Bij de studie zouden 20.000 gezondheidswerkers betrokken zijn, waarbij chloroquine dagelijks wordt getest met de doseringen die worden gebruikt voor reumatoïde artritis.
Behalve een grote verrassing, zal het waarschijnlijk nodig zijn om enkele weken te wachten alvorens met zekerheid te weten of de resultaten van de eerste Chinese en Franse communicatie, die betrekking hadden op een klein aantal patiënten, al dan niet zullen worden bevestigd op grotere series.
